一名49歲男性護(hù)士早上開會(huì)時(shí)出現(xiàn)精神狀態(tài)改變，隨后被發(fā)現(xiàn)躺在地板上，意識(shí)模糊。急救醫(yī)師發(fā)現(xiàn)指尖血糖值為2.2 mmol/L。入院后，醫(yī)生追問病史，發(fā)現(xiàn)患者3年前便出現(xiàn)典型的低血糖三聯(lián)征，多次查血糖水平低，但均未能明確診斷。本例患者病史雖然較為典型，但鑒別診斷仍不能遺漏系統(tǒng)性疾病、攝入藥物或毒素等，而其護(hù)士身份以及家庭成員服用糖尿病藥物讓惡意低血糖不容忽視。我們?cè)诖撕?jiǎn)介這則麻省總醫(yī)院病例。患者此前身體健康，入院3小時(shí)前在工作時(shí)精神狀態(tài)改變。在一次會(huì)議上，其同事注意到他心不在焉且不參與討論，這對(duì)患者而言極為反常。相反，他坐立不安，喃喃自語(yǔ)，好像在和另一個(gè)人說話。當(dāng)他的手機(jī)鈴聲響起時(shí)，他未及時(shí)接電話。入院2小時(shí)前，同事發(fā)現(xiàn)患者躺在會(huì)議室地板上。眼睛睜開，意識(shí)模糊，做出無目的動(dòng)作。急救醫(yī)師評(píng)估發(fā)現(xiàn)其指尖血糖值為2.2 mmol/L（參考范圍：3.9~6.1）。醫(yī)生給患者靜脈注射葡萄糖，并送到醫(yī)院急診科進(jìn)一步評(píng)估。到達(dá)急診科時(shí)，患者昏迷不醒，對(duì)胸骨摩擦沒有反應(yīng)。醫(yī)生再次靜脈推注葡萄糖，并開始輸注葡萄糖?；颊呔駹顟B(tài)有所改善，并提供更多病史。當(dāng)天上午，他覺得自己處于一種 "夢(mèng)境"狀態(tài)，此外無其他癥狀。之后其精神狀態(tài)恢復(fù)，但無法回憶起上午大部分事件，包括入院前3小時(shí)的會(huì)議。追問病史發(fā)現(xiàn)，過去3個(gè)月內(nèi)，在并未故意增重的情況下，其體重增加，所穿褲子尺碼增大一號(hào)；近3年內(nèi)，他間歇性出現(xiàn)晨起頭暈，在吃糖果或早餐后，這種癥狀就會(huì)消失。患者否認(rèn)近期患病史，否認(rèn)抑郁、焦慮，否認(rèn)活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)發(fā)生改變，進(jìn)食習(xí)慣也沒有變化。他的日常生活習(xí)慣是早上5點(diǎn)吃早餐，10點(diǎn)吃第二份早餐，下午1點(diǎn)吃午餐，晚上6點(diǎn)吃晚餐，晚上8點(diǎn)吃零食。2年前，患者在工作時(shí)曾出現(xiàn)左側(cè)面部下垂、感覺減退和發(fā)音困難。在本院急診科查血糖水平為3.6 mmol/L，萊姆病檢測(cè)為陰性。醫(yī)生診斷為貝爾麻痹（特發(fā)性面神經(jīng)麻痹），并接受潑尼松和阿昔洛韋治療，癥狀得以緩解。2個(gè)月后，社區(qū)醫(yī)院常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示血糖水平為2.6 mmol/L。患者平時(shí)服用維生素B12和維生素D補(bǔ)充劑，未服用其他藥物，也沒有已知藥物過敏。他很少飲酒，不吸煙也不使用非法藥物。16年前，他從東南亞移民到美國(guó)，現(xiàn)獨(dú)自居住在新英格蘭地區(qū)的城區(qū)。他是一名護(hù)士。父親和兄弟患2型糖尿病并使用胰島素。體檢：體溫35.7℃，心率82次/分，血壓146/76 mmHg，呼吸頻率14次/分。體質(zhì)指數(shù)27.6。一般狀況好，沒有肝脾腫大或皮膚色素沉著，其他檢查均正常。到達(dá)急診科時(shí)，血糖水平為2.0 mmol/L；給予葡萄糖后，指尖血糖測(cè)量值為8.8 mmol/L。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血電解質(zhì)水平正常，肝功能和腎功能檢查結(jié)果也正常。糖化血紅蛋白水平為5.4%（參考范圍：4.3~6.4）。血清和尿液毒理學(xué)檢查結(jié)果為陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。表1. 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 這名49歲男性反復(fù)出現(xiàn)有癥狀低血糖。患者報(bào)告近期體重增加，每天吃五頓飯，早上有間歇性頭暈，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。他的病史包括貝爾麻痹和未接受過評(píng)估的低血糖。他在醫(yī)療機(jī)構(gòu)擔(dān)任護(hù)士，有糖尿病家族史。實(shí)驗(yàn)室初步檢查顯示糖化血紅蛋白水平正常，葡萄糖水平較低。在鑒別診斷時(shí)，該患者最主要的特征是有癥狀低血糖。他出現(xiàn)了Whipple三聯(lián)征，這是Allen Whipple博士在20世紀(jì)30年代首次描述的征象，目的是為胰島素瘤手術(shù)確立標(biāo)準(zhǔn)。Whipple三聯(lián)征包括低血糖癥狀，通常發(fā)生在空腹?fàn)顟B(tài)或運(yùn)動(dòng)后，血漿葡萄糖水平低，但服用葡萄糖后癥狀緩解。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于識(shí)別應(yīng)接受正式評(píng)估的低血糖患者很有價(jià)值。在鑒別診斷以確定低血糖的病因時(shí)，有三大類疾病需要考慮：系統(tǒng)性疾病、攝入藥物或毒素以及內(nèi)源性胰島素分泌。
低血糖是住院患者的常見問題，包括罹患糖尿病和沒有糖尿病的患者，其在多種系統(tǒng)性疾病病程中均可觀察到。膿毒癥或引起營(yíng)養(yǎng)不良的疾?。ㄈ缟窠?jīng)性厭食癥）患者均可出現(xiàn)低血糖。肝功能衰竭、腎功能衰竭、充血性心力衰竭、激素缺乏（如腎上腺功能不全）或碳水化合物代謝紊亂的患者亦可出現(xiàn)低血糖。正常情況下，人體有數(shù)種防止低血糖發(fā)作的調(diào)節(jié)機(jī)制，包括確保攝入葡萄糖的激素和神經(jīng)信號(hào)通路、肝臟和腎臟的葡萄糖生成以及肝臟糖原分解。然而，在系統(tǒng)性疾病中，部分途徑可能功能失調(diào)或受損，以至于正常的代償過程失效而發(fā)生低血糖。一種可引起低血糖的少見系統(tǒng)性疾病是癌癥并發(fā)的非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖。這種副腫瘤綜合征導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子II過度分泌，刺激胰島素受體。此類患者的腫瘤通常體積較大且臨床癥狀明顯，如間質(zhì)瘤、纖維瘤、腺癌或肝細(xì)胞癌。該例患者因上述原因出現(xiàn)低血糖的可能性不大，因?yàn)榛颊咭话銧顩r良好，沒有全身性疾病、腎臟或肝臟疾病或者癌癥證據(jù)。此外，盡管其代償機(jī)制功能正常，如肝臟糖異生，但仍有持續(xù)低血糖，這表明其他機(jī)制（特別是藥物或高胰島素癥）是其低血糖發(fā)作的原因。低血糖可能是由于攝入藥物或毒素所致。營(yíng)養(yǎng)狀況不佳或肝功能受損的患者大量飲酒可能因肝糖原耗竭而導(dǎo)致低血糖。該患者很少飲酒，入院時(shí)乙醇含量為0；同時(shí)，他沒有營(yíng)養(yǎng)缺乏或肝臟疾病證據(jù)。除了糖尿病藥物外，還有幾種藥物與低血糖有關(guān)，但在對(duì)164種藥物的系統(tǒng)回顧中，支持這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)質(zhì)量只有低到中等。通常認(rèn)為可能導(dǎo)致低血糖的藥物包括氟喹諾酮類、奎寧、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。也有報(bào)告稱在攝入被磺胺類藥物和格列本脲污染的草藥后出現(xiàn)低血糖。該患者正在服用維生素B12和維生素D補(bǔ)充劑，沒有使用任何其他藥物或草藥，其低血糖癥狀長(zhǎng)期發(fā)作表明，藥物不是導(dǎo)致低血糖的原因。用于治療糖尿病的藥物（胰島素和胰島素促泌劑），如磺酰脲類和格列奈類藥物，可以引起低血糖。當(dāng)患者無意中服用糖尿病藥物，或有人無意中給患者服用糖尿病藥物，因?yàn)樗幬锘煜蛭廴?，就?huì)發(fā)生意外低血糖。
人為性低血糖是指患者故意或偷偷服用糖尿病藥物來誘發(fā)低血糖。發(fā)生人為性低血糖的患者可能患糖尿病，可能與糖尿病患者有密切接觸，或可能是醫(yī)務(wù)人員。此類患者也可能有潛在精神障礙，如重度抑郁癥，或有自殺史；有病例報(bào)告指出，在10個(gè)曾患人為性低血糖的患者中，2人后來自殺。最后，惡意低血糖是指有人故意給患者服用糖尿病藥物以誘發(fā)低血糖，可見于代理型孟喬森綜合征患者。意外、人為性和惡意低血糖的發(fā)生時(shí)間通常隨機(jī)，與空腹?fàn)顟B(tài)或進(jìn)餐沒有關(guān)系。值得注意的是，這名患者可能有機(jī)會(huì)接觸到糖尿病藥物，因?yàn)槠浼彝コ蓡T患糖尿病，而且他是一名護(hù)士，但他沒有精神疾病或抑郁癥病史。此外，他的低血糖發(fā)作時(shí)間并不隨機(jī)，而是由空腹?fàn)顟B(tài)誘發(fā)的。內(nèi)源性高胰島素癥的原因包括非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征（NIPHS）、胰島素自身免疫性低血糖癥和胰島素瘤。NIPHS的特點(diǎn)是在沒有胰島細(xì)胞腫瘤的情況下，存在形態(tài)異常的胰島細(xì)胞。NIPHS比胰島素瘤少見，它與餐后2~4小時(shí)的低血糖有關(guān)，而該患者的低血糖發(fā)生在空腹?fàn)顟B(tài)下。
胰島素自身免疫性低血糖是由針對(duì)胰島素或胰島素受體抗體引起。胰島素自身免疫性低血糖的一種形式是Hirata病（胰島素自身免疫綜合征），發(fā)生于出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素自身抗體的情況下。Hirata病患者可出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的低血糖發(fā)作，但癥狀較為溫和，多在餐后發(fā)作。該綜合征通常由接觸藥物，如硫醇化合物，或病毒引發(fā)，它可能與自身免疫性疾病或血液病有關(guān)。Hirata病首先在日本被描述，是該國(guó)低血糖的第三大原因。
胰島素瘤是來源于胰腺β細(xì)胞、可分泌胰島素的腫瘤。高達(dá)6%的胰島素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型（MEN1）有關(guān)，這是一種常染色體顯性遺傳病，其特點(diǎn)是在甲狀旁腺、垂體或胰島細(xì)胞中發(fā)生兩個(gè)或兩個(gè)以上腫瘤。幾乎所有的胰島素瘤患者都會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀，這些癥狀可進(jìn)行性加重；低血糖多在空腹?fàn)顟B(tài)出現(xiàn)，餐后很少發(fā)生。病例報(bào)告顯示，77%的患者有自主神經(jīng)癥狀，96%的患者有低血糖引起的神經(jīng)性癥狀。該患者報(bào)告有間斷性早晨頭暈，進(jìn)食后癥狀緩解；在此次出現(xiàn)低血糖的早晨，他在工作中昏倒在地，最后一次進(jìn)食是在發(fā)病前7小時(shí)。此外，18%~56%的胰島素瘤患者會(huì)出現(xiàn)體重增加，該患者報(bào)告最近體重增加，原因可能是為了避免低血糖癥狀而不自主地頻繁進(jìn)食。
在一項(xiàng)納入237例胰島素瘤患者的病例系列中，43%的患者為男性，發(fā)病中位年齡為50歲，確診前癥狀持續(xù)中位時(shí)間為1.5年。該患者為49歲男性，2年前在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)低血糖，低血糖癥狀至少持續(xù)3年。
該患者的年齡、表現(xiàn)、臨床病史和癥狀持續(xù)時(shí)間與胰島素瘤診斷最為一致。為確定這一診斷，醫(yī)生將實(shí)施監(jiān)測(cè)下的禁食以監(jiān)測(cè)有癥狀的低血糖，此外還需檢測(cè)血清葡萄糖、胰島素、C肽、胰島素原和β-羥丁酸水平。
患者在醫(yī)生監(jiān)測(cè)下開始禁食，以監(jiān)測(cè)自發(fā)的有癥狀低血糖發(fā)作。在禁食期間，患者只喝水。每隔2小時(shí)檢測(cè)一次指尖血糖，并對(duì)低血糖的主觀癥狀和精神狀態(tài)改變的客觀證據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)估。4小時(shí)后，指尖血糖為2.9 mmol/L，但患者未出現(xiàn)低血糖癥狀或精神狀態(tài)改變跡象。醫(yī)生抽血測(cè)量血清葡萄糖、胰島素、C肽、胰島素原和β-羥丁酸水平。禁食繼續(xù)進(jìn)行，并計(jì)劃在30分鐘后再次測(cè)量指尖血糖水平。4.5小時(shí)后，指尖血糖為2.5 mmol/L，患者仍沒有低血糖癥狀或精神狀態(tài)改變跡象。監(jiān)測(cè)下禁食結(jié)束，患者口服葡萄糖?？崭贡O(jiān)測(cè)結(jié)果顯示內(nèi)源性高胰島素癥，且其表現(xiàn)與胰島素瘤一致（表2）。下一步需要完善計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和內(nèi)鏡超聲檢查以定位腫瘤。
表2. 禁食試驗(yàn)的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
因?yàn)榈脱翘崾疽认偕窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以患者接受了腹部增強(qiáng)多排螺旋CT檢查。晚期動(dòng)脈期獲得的圖像顯示，胰頭可見一個(gè)7 mm增強(qiáng)灶，鄰胰腺周圍十二指腸憩室的氣泡（圖1A）。在大約25秒后的標(biāo)準(zhǔn)門靜脈期圖像上未能觀察到該病灶（圖1B）。增強(qiáng)CT的動(dòng)脈期圖像可能是檢測(cè)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一機(jī)會(huì)，這些腫瘤通常很小，而且是一過性增強(qiáng)。據(jù)報(bào)道，CT定位此類腫瘤的成功率不一，敏感性為63%~82%，特異性為83%~100%。磁共振成像（MRI）經(jīng)常用來代替CT，或作為CT檢查的補(bǔ)充，以確定可疑胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤位置。MRI通常優(yōu)于CT。與正常胰腺組織相比，T2加權(quán)和彌散加權(quán)圖像可以顯示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高信號(hào)。此外，最新的MRI可以在動(dòng)脈增強(qiáng)期獲得多組圖像，高時(shí)間分辨率增加了捕獲胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能性。MRI還有助于區(qū)分罕見的囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤。對(duì)于胰腺尾部病變，MRI可以鑒別胰腺內(nèi)副脾，副脾可能與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混淆。本病例沒有進(jìn)行MRI檢查。
本病例也沒有PET-CT（接受正電子發(fā)射斷層掃描-CT）檢查或PET-MRI檢查。這些技術(shù)可用于胰島素瘤定位，但它們通常用于檢測(cè)分化良好、表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移。
在腹部影像檢查確定病變位置后，醫(yī)生進(jìn)行了內(nèi)鏡超聲檢查。內(nèi)鏡超聲檢查能成功識(shí)別高達(dá)92%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這些腫瘤直徑小至3~5 mm。在該患者中，內(nèi)鏡超聲檢查發(fā)現(xiàn)胰頭有一個(gè)低回聲腫物（圖2）。腫物的最大橫截面直徑為11 mm×10 mm。內(nèi)鏡下腫瘤邊界清晰可見。細(xì)針活檢的快速細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞，提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。基于這些發(fā)現(xiàn)，患者被轉(zhuǎn)至外科接受手術(shù)治療。胰頭腫物剜除術(shù)成功。胰頭腫物切開后，切面呈均勻、柔軟、棕褐色。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞呈巢樣和細(xì)胞群樣分布，核仁均勻，可見粗大的 "鹽和胡椒 "樣染色質(zhì)和豐富的顆粒狀粉紅色細(xì)胞質(zhì)（圖3A）。這些結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)特征是分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征。免疫組織化學(xué)染色顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素和嗜鉻粒蛋白以及激素標(biāo)志物胰島素呈陽(yáng)性（圖3B、3C和3D）。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了胰島素瘤診斷。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有胰腺腫瘤的2%~5%，大多散發(fā)、無功能。它們可能與MEN1和von Hippel-Lindau病相關(guān)；當(dāng)它們?cè)谶@些綜合征中發(fā)生時(shí)，多灶性的可能性大增。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征不能僅僅基于激素產(chǎn)物的免疫組化表達(dá)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)無功能腫瘤也產(chǎn)生少量亞臨床水平激素肽。其命名主要基于與激素相關(guān)的臨床綜合征。胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占切除病例的4%~20%。胰島素瘤幾乎全部位于胰腺內(nèi)，生物學(xué)行為較其他功能性腫瘤更呈惰性；不到10%的病例發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常見于直徑≥2 cm的腫瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最重要的預(yù)后因素是腫瘤分期和分級(jí)。該患者腫瘤直徑為12 mm，腫瘤未見淋巴血管侵犯、神經(jīng)侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，不過腫瘤剜除術(shù)常緊貼邊緣切除腫瘤。根據(jù)腫瘤大?。?lt;2 cm）、腫瘤位于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)和沒有陽(yáng)性淋巴結(jié)，按照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)的TNM分期系統(tǒng)，病理分期被確定為pT1N0。2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)有絲分裂指數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)將分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3個(gè)組織學(xué)等級(jí)。在本病例中，每2 mm2腫瘤內(nèi)只有1個(gè)有絲分裂，Ki-67增殖指數(shù)為2.75%，這些特征表明該患者腫瘤屬于1級(jí)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。1級(jí)和2級(jí)分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度低，總體預(yù)后良好。與2010年WHO分類相比，2017年WHO分類中重點(diǎn)區(qū)分了兩種生物學(xué)上不同類型的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：3級(jí)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有特征性的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)，但每2 mm2有絲分裂>20個(gè)或Ki-67增殖指數(shù)>20%；分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，即小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有明顯惡性腫瘤細(xì)胞，與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞無明顯相似之處，但有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標(biāo)志物表達(dá)。高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的準(zhǔn)確病理診斷對(duì)臨床治療有重要意義。3級(jí)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)較慢，一般可以手術(shù)切除。分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌生長(zhǎng)更快，生存率低，一線治療方案是直接鉑類化療。該患者最終病理診斷是分化良好，分泌胰島素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤）。胰島素瘤剜除術(shù)后出現(xiàn)短暫的高血糖很常見，因此在術(shù)后第一天，每6個(gè)小時(shí)檢測(cè)一次指尖血糖?；颊哐撬奖３衷?.2~8.7 mmol/L之間，不需要補(bǔ)充胰島素。由于多達(dá)6%的胰島素瘤患者有MEN1，因此患者篩查了原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，同時(shí)評(píng)估了鈣、25-羥維生素D和甲狀旁腺素水平。所有檢測(cè)結(jié)果均正常。患者沒有MEN1家族史，也沒有其他MEN1相關(guān)腫瘤的臨床癥狀。出院時(shí)，鑒于他之前曾對(duì)自己的低血糖無察覺，因此為其配備血糖儀，用于間斷測(cè)量血糖水平。1個(gè)月后隨訪，患者報(bào)告頭暈和急于吃早餐的情況已經(jīng)消失，空腹血糖水平在5.0~6.1 mmol/L之間。9個(gè)月后隨訪，未出現(xiàn)新癥狀。因?yàn)橐认偈中g(shù)后胰腺儲(chǔ)備功能降低，有明顯2型糖尿病家族史，而且糖化血紅蛋白水平在糖尿病前期范圍內(nèi)（5.8%），所以建議其通過調(diào)整生活方式治療糖尿病前期，并每年檢查糖化血紅蛋白。分化良好，分泌胰島素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤）。參考文獻(xiàn)
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