鈣通道阻滯劑 (CCB), 適用于治療血管痙攣性心絞痛、慢性穩(wěn)定性心絞痛和高血壓，被廣泛用于臨床。克拉霉素適用于治療呼吸道感染、幽門螺桿菌感染和分枝桿菌感染等，亦廣泛用于臨床。因此兩者聯(lián)合使用的情況時(shí)有出現(xiàn)，兩者是否可以聯(lián)合使用呢？答案是：需密切監(jiān)測(cè)并調(diào)整 CCB 為最低有效劑量！患者男，77 歲，因反復(fù)腹痛入院，有高血壓病史 3 年，一直規(guī)律服用硝苯地平控釋 60 mg 每日一次控制血壓。診斷為胃潰瘍伴幽門螺旋桿菌感染。入院后給予抗幽門螺旋桿菌治療，具體藥物為奧美拉唑腸溶片 20 mg 每日兩次、克拉霉素片 0.5 每日兩次；阿莫西林膠囊 1 g 每日兩次 口服治療。繼續(xù)給服用硝苯地平片 60 mg 每日一次控制血壓。住院第 3 天，患者出現(xiàn)血壓降低（80/40 mmHg），心動(dòng)過緩（40 次/min），呼吸衰竭，休克，房室傳導(dǎo)阻滯。停用硝苯地平和克拉霉素，立即給患者行搶救治療，上氣管插管，給予去甲腎上腺素、補(bǔ)液等治療。半個(gè)小時(shí)后患者血壓恢復(fù)至 100/70 mmHg, 心率 70 次/分。癥狀明顯好轉(zhuǎn)。克拉霉素與 CCB 類聯(lián)用有風(fēng)險(xiǎn)
01：低血壓或休克的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Wright 等 [2] 回顧性調(diào)查分析了 7100 例應(yīng)用 CCB 發(fā)生低血壓繼而住院的患者， 其中 100 例患者聯(lián)合使用了克拉霉素。結(jié)果提示， 聯(lián)用克拉霉素可以顯著增加應(yīng)用 CCB 患者發(fā)生低血壓或休克而住院的風(fēng)險(xiǎn)（OR 為 3.70，95% CI：2.26 ～ 6.06，P＜0.001）。
02：急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。加拿大基于人群的回顧性隊(duì)列 [3] 研究表明，相較于阿奇霉素聯(lián)用 CCB（n ＝ 96226，克拉霉素聯(lián)用 CCB（n ＝ 94 083）的患者因發(fā)生急性腎損傷而住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高（0.44% vs 0.22%，OR 為 1.98，95% CI：1.68 ～ 2.34）。
同樣是加拿大基于人群的回顧性隊(duì)列 [3] 研究表明，相較于阿奇霉素聯(lián)用 CCB，克拉霉素聯(lián)用 CCB 的患者全因死亡率也明顯較高（1.02% vs 0.59%，OR 為 1.74，95% CI：1.57 ～ 1.93）。
克拉霉素與 CCB 聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)
01：不良反應(yīng)不會(huì)立即發(fā)生，發(fā)生的中位時(shí)間為 2 d（1～4 d）。02：不良反應(yīng)多為暈厥，血壓降低，心動(dòng)過緩、急性腎損害。03：較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為呼吸衰竭，休克，房室傳導(dǎo)阻滯，多器官衰竭及無(wú)脈性心臟停搏。04：高齡、慢性腎病或接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療為風(fēng)險(xiǎn)因素。
05：克拉霉素聯(lián)用 CCB，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的藥物為硝苯地平[3] [5] 。
06：除了克拉霉素，其他大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合 CCB 相對(duì)安全。克拉霉素與 CCB 聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制
01：CCB 由細(xì)胞色素酶 P450 3A4 （ CYP 3A4 ）代謝。02：克拉霉素是 CYP 3A4 強(qiáng)抑制劑。03：當(dāng) CYP 3A4 活性被抑制時(shí)，CCB 的血藥濃度可能上升至有害水平。（克拉霉素可使硝苯地平濃度升高到原來(lái)的 4.7 倍 [3,4] ）04：過高的 CCB 血藥濃度可以導(dǎo)致血壓的突然下降，進(jìn)而可能導(dǎo)致腎臟灌注不足而誘發(fā)急性腎損傷或其他嚴(yán)重后果。05：克拉霉素對(duì)、紅霉素可抑制 CYP 3A4，羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素對(duì) CYP 3A4 幾乎無(wú)影響。01：關(guān)注克拉霉素與二氫吡啶類 CCB（尤其是硝苯地平）的相互作用；02：不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為 2 d，對(duì)確需聯(lián)合用藥物的患者，注意在前 4 d 監(jiān)測(cè)血壓、腎功能。03：高齡、慢性腎病或接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的患者為高危人群。04：在有可替代藥物時(shí)，盡量避免聯(lián)合使用。若聯(lián)用需密切監(jiān)測(cè)并調(diào)整 CCB 為最低有效劑量！
參考文獻(xiàn)
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[2] Wright AJ，Gomes T，Mamdani MM，et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers [J]. CMAJ，2011，183（3）：303-307.
[3] Cupples WA. Interactions contributing to kidney blood flow autoregulation [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2007， 16（1）：39-45.
[4] Mishima E，Maruyama K，Nakazawa T，et al. Acute kidney injury from excessive potentiation of calcium-channel blocker via synergistic CYP3A4 inhibition by clarithromycin plus voriconazole [J]. Intern Med，2017，56（13）：1687-1690.[5] 汪龍, 程軍, 朱玲娜. 克拉霉素與鈣拮抗劑聯(lián)用處方的代謝性藥物相互作用分析 [J]. 中南藥學(xué), 2022, 20(3):4.
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