2021年7月，新版《美國慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程（2021版）》[1]（以下簡稱《流程》）更新發(fā)布?！读鞒獭纷钤缬?004年由北美洲肝病專家制定，曾于2006年、2008年和2015年進行了3次修訂。近年來隨著研究不斷取得新的突破，慢性乙型肝炎（CHB）的治療和管理理念不斷更新。而相關數(shù)據(jù)也顯示，美國CHB患者平均年齡增大，2015年美國慢性乙肝患者≥55歲占42%，這些患者合并癥增多，包括代謝性肝病、慢性腎病、骨質疏松等，隨年齡增大，用藥種類增多，從而影響CHB管理。因此，此次新版《流程》對抗病毒治療的候選患者、抗病毒藥物的療效評估和安全性監(jiān)測均進行了補充修訂。特別是對應答不佳患者的治療方案選擇，進行了深入探討。長期治療不能只爭“朝夕”，CHB整體安全性如何把控？
CHB的治療目標是長期有效抑制病毒復制。目前，國內外指南均推薦恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）及丙酚替諾福韋（TAF）作為CHB患者的一線抗病毒治療藥物。CHB抗病毒治療的療效、耐藥風險、患者依從性及安全性是CHB患者長期管理的4個關鍵因素，其中安全性是特別需要關注的問題。近年來，隨著新藥研發(fā)和臨床證據(jù)的不斷積累，關于口服核苷（酸）類似物（NAs）長期應用的安全性和有效性的研究取得不斷進展。
總體來講，CHB患者對于NAs具良好耐受性，治療中斷率較低，但每種藥物的安全性數(shù)據(jù)存在差異。在CHB患者長期治療中，治療效果受多種影響因素，多方數(shù)據(jù)[2-5]顯示：CHB感染與骨密度下降密切相關，骨質疏松是CHB肝硬化患者的常見癥狀；慢性病毒性疾病，如CHB可導致腎臟損傷和腎功能障礙，具有腎毒性的藥物可能增加CHB患者腎損傷風險，目前各大指南也都將伴有腎臟或骨病風險的患者作為需要特別關注人群；在亞裔美國人群中，CHB感染與2型糖尿病的發(fā)生密切相關，在2型糖尿病患者中，CHB感染增加患者腎臟終末期疾病風險。
因此，相關專家共識指出，慢性HBV感染是全身性疾病，可以累及多個器官，臨床醫(yī)生選擇CHB抗病毒治療方案時應綜合考慮抗病毒藥物的療效、耐藥性，重視整體安全性，除了骨腎損傷，乳酸酸中毒、肌炎/橫紋肌溶解以及近年發(fā)現(xiàn)的脂質代謝異常等都是需要關注的問題，應強化CHB初始抗病毒治療必須選擇一線NAs藥物，減少非一線藥物帶來的影響[6]。
新版《流程》指出，ETV、TDF、TAF抗病毒力強、耐藥發(fā)生率低，因此，建議對幾乎所有CHB患者進行ETV、TDF、TAF或聚乙二醇干擾素α-2a（PegIFNα-2a）單藥治療。NAs治療CHB的獲益顯著，但是需要長期維持用藥，其中少數(shù)患者甚至需要終身用藥。而患者長期治療過程中，隨年齡增長可能出現(xiàn)腎臟、骨骼、心血管等疾病，近幾年的NAs應用中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些NAs存在腎臟損傷的風險。然而，因更換治療方案帶來的影響不易預估，故是否需要更換已在使用的一線藥物，尚存爭議。
目前對于長期應用一線NAs治療患者的藥物選擇，臨床上出現(xiàn)兩種意見：
綜上，專家組的一致意見是：考慮將TDF改成TAF的重點候選人群應該是腎功能臨界值（eGFR<90 ml/min/1.73 m2）、骨質疏松、高血壓、糖尿病風險高和年齡＞50歲患者。
2021版《流程》指出，在治療過程中應注意監(jiān)測腎毒性，并推薦：在應用NAs治療前，應評價血清肌酐水平和肌酐清除率；對高?；颊?，在治療前或在治療過程中根據(jù)腎功能評價結果，調整藥物劑量；有進展性腎損傷的CHB患者應調整NAs劑量，但TAF除外。
40歲后，腎功能每10年生理性下降約8 L/min/1.73 m2，2015年美國42%的CHB患者年齡已達55歲；日本2016年60%的慢性乙肝患者年齡在65歲或更大，因此，老年患者是臨床醫(yī)生應更多關注的人群。但是超過多少歲屬于高危老年患者人群，應該更換治療方案呢？
雖然此次新版《流程》[1]建議，年齡＞50歲接受TDF治療的患者換用TAF，但未給出明確依據(jù)。因此，我們嘗試從其他指南中尋找“50歲”的依據(jù)。
由改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）發(fā)布的《CKD評估與管理臨床實踐指南》[7]是腎病領域的權威指南，該指南認為>60歲是發(fā)生腎損傷的高危因素，并未提到“50”這個數(shù)字。眾所周知，慢性腎臟病礦物質與骨異常（CKD-MBD）是CKD的嚴重并發(fā)癥，筆者在查詢骨質疏松風險的年齡界限時發(fā)現(xiàn)，《中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南概要》[8]（中國首個CKD-MBD指南）以及KDIGO版CKD-MBD指南[9]均未對高危人群年齡進行特別說明。雖然也有部分指南給出了具體年齡界限，但標準并不一致。如2018版《中國老年骨質疏松癥診療指南》[10]建議，對于≥65歲女性和≥70歲男性，推薦直接進行骨密度檢測；美國國家骨質疏松基金會發(fā)布的骨質疏松癥預防和治療臨床指南[11]認為，＞50歲且最近在任何主要骨骼部位有骨折，都應被認為是診斷骨質疏松癥的重要事件（年齡＞50歲不是唯一標準，需要同時具備骨折這一指標）。
此外，新版《流程》[1]將高血壓、糖尿病風險高與年齡>50歲歸為同一類高危因素，建議將TDF改用TAF。然而，《中國高血壓防治指南（2018版）》[12]并未將50歲視為影響高血壓預后的關鍵時間節(jié)點，而是認為年齡≥65歲為老年高血壓患者，影響高血壓患者心血管預后的年齡因素為男性＞55歲，女性＞65歲；ISH指南（2020版）[13]也將>65歲確定為高血壓-心血管風險因素。
《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》[14]以及KDIGO 2020年慢性腎臟病患者糖尿病管理指南[15]也無＞50歲的說明；雖然《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》[16]將>50歲視為糖尿病心血管高危因素，但提出仍需合并其他危險因素等條件，且證據(jù)級別相對較低。
此外，在血脂方面，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[17]認為，1.8 mmol/L（70 mg/dl）≤ LDL-C＜4.9 mmol/L（190 mg/dl）且年齡≥40歲的糖尿病患者是心血管疾病高危人群，但我們也要注意，年齡不是評判血脂異?；颊咝难茱L險的唯一指標，還需結合LDL-C指標以及是否合并糖尿病等因素。
目前，對于慢乙肝的治療，積極采用一線抗病毒治療藥物已成為醫(yī)務工作者的基本共識。但選擇哪款藥物、要不要更換藥物以及如何更換，都尚存討論空間。臨床中也發(fā)現(xiàn)有些患者換用TAF后出現(xiàn)脂質代謝異常、腹瀉等反應。那么，我們不禁要問，脂質代謝影響是否也應納入藥物安全性監(jiān)測中？而應用TAF替換TDF是否就是最優(yōu)解？TAF是否應該列為換藥首選？同為核苷酸類似物且與TDF“同源”的TAF是否也會發(fā)生不良后果？
雖然有多種藥物正在臨床研發(fā)中，但在未來幾年，現(xiàn)已獲批的藥物仍將是治療HBV感染的唯一選擇。努力識別HBV感染患者和繼續(xù)重新評估每例患者是否需要抗病毒治療，或是目前乙肝診療的重要目標。但在乙肝患者長期治療過程中，我們如何考量抗病毒藥物的有效性和安全性是一個不可逃避的問題，是否需要針對不同人群采取不同的方案考慮，還需專家學者進一步討論和實踐。1. Martin P, et al. Treatment Algorithm for Managing Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2021 Update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2021 Jul 27: S1542-3565(21)00818-1.2. Schiefke I，F(xiàn)ach A，Wiedmann M，et al. Reduced bone mineral density and altered bone turnover markers in patients with non-cirrhotic chronic hepatitis B or C infection[J]. World J Gastroenterol，2005，11（12）：1843-1847.3. Javed M，Saeed A，Khan IM，et al. Frequency of osteoporosis in patients with cirrhosis due to hepatitis B and hepatitis C：a study of 100 cases[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad，2009，21（3）：51.4. Li-Ng M，Tropp S，Danoff A，et al. Association between chronic hepatitis B virus infection and diabetes among Asian Americans and Pacific Islanders[J]. Dig Liver Dis，2007，39（6）：549-5. Levey AS，Coresh J，Balk E，et al. National Kidney Foundation practice guidelines or chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J]. Ann Intern Med，2003，139（2）：137-147.6. 中華醫(yī)學會肝病學分會肝炎學組. 非一線核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識[J]. 中國實用內科雜志，2019，39（6）：529-532.7. Paul E Stevens, Adeera Levin. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. kidney Int Suppl 2013,3(1).8. 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心. 腎臟病與透析腎移植雜志.中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南概要. 2019 Vol. 28 (1): 52-57. 9. 2017 KDIGO臨床實踐指南更新：慢性腎臟病礦物質與骨異常診斷、評估、預防和治療.腎臟病與透析腎移植雜志.2017 Vol. 26 (5): 462-466.10. 中國老年學和老年醫(yī)學學會骨質疏松分會.中國老年骨質疏松癥診療指南(2018)[J].中國骨質疏松雜志,2018,24(12):1541-1567.DOI:10.3969/j.issn.1006-7108.2018.12.001.11. Wright NC, Looker AC, Saag KG, et al. The recent prevalence ofosteoporosis and low bone mass in the United States based on bonemineral density at the femoral neck or lumbar spine[J]. J Bone MinerRes, 2014, 29(11): 2520-2526.12. 中國高血壓防治指南修訂委員會,高血壓聯(lián)盟(中國）,中華醫(yī)學會心血管病學分會中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會,中國醫(yī)療保健國際交流促進會高血壓分會,中國老年醫(yī)學學會高血壓分會.中國高血壓防治指南( 2018年修訂版)[J].中國心血管雜志,2019,24(1):24-56.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2019.01.002.13. International Society of Hypertension. 2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines[J]. JHypertens, 2020, 38(6): 982-1004.14. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組.中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）[J].中華糖尿病雜志,2021,13(8):762-784.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210706-00369.15. Navaneethan SD et al. Diabetes management in chronic kidney disease: Synopsis of the 2020 KDIGO clinical practice guideline. Ann Intern Med 2020 Nov 10; [e-pub]. (https://doi.org/10.7326/M20-5938).16. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中華糖尿病雜志,2018,10(1):4-67.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003.17. 中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中華心血管病雜志,2016,44(10):833-853.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.王宇明
西南大學附屬公衛(wèi)醫(yī)院（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心）首席專家、陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學博士后，博士生導師、衛(wèi)計委能力建設與繼續(xù)教育傳染病學專委會副主任委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會肝病專業(yè)委員會常務委員、實用傳染病學及國家八年制教材主編、國家藥典編寫委員會委員、國家衛(wèi)計委合理用藥專家委員會專業(yè)組委員、中國肝炎防治基金會理事會專家委員會委員、重慶市感染病專委會委員。????先后承擔國家重大專項課題及國家自然科學基金課題等23項，共計2000余萬元。其研究成果獲國家專利14項，以第一完成人榮獲國家科技進步二等獎1項、省部級一等獎1項，其他獎項14項，中華醫(yī)學會感染病學分會“西部突出貢獻獎”，2019、2020年重慶大健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展卓越貢獻人物獎，2020年中國醫(yī)學年度科學傳播獎。??
