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2013年，美國國立衛(wèi)生研究院啟動“使用先進革新型神經技術的腦研究計劃”（Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative），簡稱腦計劃，致力于發(fā)展新型研究手段，力求對人腦獲得深入且革新性認識。來自全球多個國家和地區(qū)的多家組織和科研機構參與這一計劃，其研究領域涵蓋了生物學，物理學，工程學乃至臨床醫(yī)學(https://braininitiative. nih.gov)。2014年已投入24億美金，并計劃到2026年總投資將達到50億美金的規(guī)模。2019年，NIH評審委員會的專家們總結了過去5年“腦計劃”的得失【1】，并且指出，下一階段“腦計劃”的關注重點在于啟動高通量大維度的研究方案，以期在神經科學領域獲得革新性甚至是顛覆性的認識。

2022年1月6日，來自美國國立衛(wèi)生研究院的“腦計劃”成員John Ngai在Cell上發(fā)表題為BRAIN 2.0: Transforming neuroscience的評論性文章，簡單講述了“腦計劃”下一階段的3項研究計劃，包括建立人腦全細胞圖譜、構建哺乳動物大腦cMap和研發(fā)精準靶向腦內各類細胞的工具箱【2】。

一、建立人腦全細胞圖譜

研究人類的認知和行為需要對大腦內各細胞類型的比例、特征、信號轉導等方面有全面和深入的了解，當然，現在的了解還遠遠不夠。2014年，“大腦全細胞數據庫聯盟”（BRAIN Initiative Cell Census Consortium，簡稱BICCC）啟動，致力于研發(fā)高通量高精度的研究工具，并以此為基礎將大腦各細胞進行精準定義和分類【3】，并與2017年并入“大腦全細胞數據庫網絡”（BRAIN Initiative Cell Census Network，簡稱BICCN）（BICCN專欄之一 | 總論：大腦皮層運動神經元圖譜景觀以及數據庫聯盟BICCN）。隨著單細胞測序技術的高速發(fā)展，基于整合了細胞的分子、形態(tài)學、生理學和解剖學等信息和特征進行細胞分類是BICCN的主要工作。來自3個大洲的數百位科學家參與了這項工作，并且對小鼠、狨和人類大腦的初級運動皮層的各細胞類型進行了精準分類【4】。在接下來的5年，這一計劃進入第三階段，也就是“大腦全細胞圖譜網絡”（BRAIN Initiative Cell Atlas Network，簡稱BICAN）。其中一項重要的工作是構建人類大腦由出生、發(fā)育、成熟到衰老的全細胞圖譜，這項工作將為研究神經退行性疾病、精神疾病、成癮等的發(fā)病機制提供有力支撐。與此同時，這項計劃還考慮到人種、生活習慣等對于圖譜的影響。綜上所述，可以預見到是，這一計劃完成之時，人們可以對大腦任一細胞具有精準和完備的認識。

二、構建哺乳動物大腦cMap

在納米尺度繪制大腦細胞信號聯系圖譜（microconnectivity map，簡稱cMap）將為神經科學領域做出具有開創(chuàng)性的貢獻。這項工作不僅有助于在生理和病理條件下定義不同的信號模塊，識別行使功能的關鍵神經元，還有利于發(fā)現新的細胞類型。但是，目前的技術無論是在數據提取還是數據處理方面，都不足以匹配上述工作。小鼠大腦大約500立方毫米，而人類大腦是其一千倍之多，但是，目前電子顯微鏡只能做到1立方毫米這一尺度?！澳X計劃”和能源辦公室的學者們發(fā)布備忘錄（https://doi.org/10.2172/ 1812309），計劃在第一個五年著力于研發(fā)高精度、大尺度的足以匹配大腦的影像學工具；而在接下來的五到十年繪制cMap。力求該計劃在2023年完美收官。

三、研發(fā)精準靶向腦內各類細胞的工具箱

隨著光遺傳學、化學遺傳學和基因編輯技術的發(fā)展革新，我們可以在一定程度上對大腦細胞基因組進行編輯，但這僅限于在蠕蟲、果蠅、斑馬魚和小鼠等模式生物的生殖細胞水平。隨著對哺乳動物大腦細胞本身和細胞間信號聯系的逐步深入，我們需要研發(fā)出精準靶向腦內某類細胞的工具箱。比如，利用對腺病毒做特定修飾可以區(qū)分大腦神經細胞和非神經細胞，且可以通過小鼠血腦屏障【5】。進一步修飾增強子則有可能實現靶向特定細胞類型【6】。

現在是“腦計劃”實施的第九年，并已取得了豐碩的研究成果。隨著建立人腦全細胞圖譜、構建哺乳動物大腦cMap和研發(fā)精準靶向腦內各類細胞的工具箱這三個項目的深入推進，學界有信心，可以帶領神經科學領域進入新紀元。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.037

1. ACD BRAIN Initiative Working Group 2.0. (2019). The BRAIN Initiative 2.0: From Cells to Circuits, To- ward Cures (NIH BRAIN Initiative). https:// braininitiative.nih.gov/strategic-planning/ acd-working-groups/brain-initiative%C2% AE-20-cells-circuits-toward-cures.

2. Richardson, R.R., Crawford, D.C., Ngai, J., and Beckel-Mitchener, A.C. (2021). Advancing scienti- fic excellence through inclusivity in the NIH BRAIN Initiative. Neuron 109, 3361–3364.

3. Ecker, J.R., Geschwind, D.H., Kriegstein, A.R., Ngai, J., Osten, P., Polioudakis, D., Regev, A., Sestan, N., Wickersham, I.R., and Zeng, H. (2017). The BRAIN Initiative Cell Census Con- sortium: Lessons Learned toward Generating a Comprehensive Brain Cell Atlas. Neuron 96, 542–557.

4. BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN) (2021). A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex. Nature 598, 86–102.

5. Ravindra Kumar, S., Miles, T.F., Chen, X., Brown, D., Dobreva, T., Huang, Q., Ding, X., Luo, Y., Ei-narsson, P.H., Greenbaum, A., et al. (2020). Multi- plexed Cre-dependent selection yields systemic AAVs for targeting distinct brain cell types. Nat. Methods 17, 541–550.

6. Mich, J.K., Graybuck, L.T., Hess, E.E., Mahoney, J.T., Kojima, Y., Ding, Y., Somasundaram, S., Miller, J.A., Kalmbach, B.E., Radaelli, C., et al. (2021). Functional enhancer elements drive sub- class-selective expression from mouse to primate neocortex. Cell Rep. 34, 108754.