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《柳葉刀 · 全球健康》（IF: 26.763）表明，抗抑郁藥氟伏沙明可降低高危新冠患者重癥化的可能，此前沒有相關(guān)的大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究被學(xué)術(shù)發(fā)表。

換句話說，這一款早在上世紀(jì)就被臨床應(yīng)用的抗抑郁藥，很有可能成為新冠特異性免疫球蛋白的平價(jià)替代品。這對(duì)于疫苗尚未能普及、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)而言，無疑是一個(gè)好消息。

異軍突起的氟伏沙明，是怎么被找到的？

1983年，氟伏沙明由 Kali-Duphar 開發(fā)，并在瑞士以 Floxyfral 的名稱推出。11年后在美國被FDA獲批上市。

作為一種SSRI抗抑郁藥，它可以說是元老級(jí)別，被應(yīng)用于各個(gè)國家的重度抑郁患者，同時(shí)也是第一個(gè)用于強(qiáng)迫癥的 SSRI藥物。到了2005年，這款藥物的功績?cè)偬硪还P——日本第一種被批準(zhǔn)用于社交焦慮癥的藥物。

至此，這款商品名為“蘭釋”的抗抑郁藥，在精神科領(lǐng)域無人不曉。

圖源：網(wǎng)絡(luò)

馬來酸氟伏沙明是唯一具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)，對(duì)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力是去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的100 倍。通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的有效濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。

疫情早期，大家對(duì)新冠病毒知之甚少，這是死馬當(dāng)活馬醫(yī)，隨手就把自己的抗抑郁藥拿來給病人用了嗎？

顯然是不可能的。

新冠沒有特效藥，能做的事情只有對(duì)癥治療，根據(jù)NIH的COVID-19治療指南，新冠病毒的診療方法大致可以分為抗病毒治療、抗新冠病毒抗體、細(xì)胞療法、免疫調(diào)節(jié)療法、抗血栓治療，以及支持治療。

其中，免疫調(diào)節(jié)劑正是用來對(duì)付新冠病毒感染過度的炎癥反應(yīng)，最早被應(yīng)用于重癥患者的免疫調(diào)節(jié)藥劑有萬能的地塞米松。

然而，拿“地米”來對(duì)付輕癥或者早期確診患者稍嫌 “殺雞焉用宰牛刀”，副作用不小。

研發(fā)新藥也不是一蹴而就的事情，醫(yī)生便把目光投向其他同樣可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、減少炎癥的老藥，例如耳熟能詳?shù)那锼蓧A、布地奈德，以及這一款抗抑郁藥氟伏沙明。

當(dāng)然，我們可以合理懷疑日常高壓的醫(yī)護(hù)群體本來就對(duì)抗抑郁藥的藥理機(jī)制較為熟悉，這一心酸的事實(shí)疊加恰如其分的巧合造就了氟伏沙明的異軍突起。

來源：unsplash

又是如何一步步地得到印證？

早在新冠疫情蔓延之初，《柳葉刀》便發(fā)現(xiàn)了由新型冠狀病毒感染引起的肺炎，容易因過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷，進(jìn)而病情惡化，甚至死亡。為了阻止新冠病毒對(duì)肺部的侵害，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答是關(guān)鍵的一步。

而免疫調(diào)節(jié)的一個(gè)潛在機(jī)制是 σ-1 受體 (S1R) 激動(dòng)。氟伏沙明對(duì)S1R具有高度親和性早在日本的基礎(chǔ)研究（2014）中得到證實(shí)，這項(xiàng)極具先見性的研究也成為了氟伏沙明投入新冠病毒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的理論依據(jù)。

2020年11月12日，JAMA發(fā)表了一篇振奮人心的氟伏沙明臨床試驗(yàn)研究。在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，152名新冠病毒陽性的門診患者在15天內(nèi)接受氟伏沙明治療，無一患者轉(zhuǎn)為重癥；而在安慰組， 6名（8.3%）患者病情惡化。

研究人員最后提到這是一項(xiàng)小型的、單一區(qū)域進(jìn)行、隨訪不足、機(jī)制尚不明朗的研究，還需要在擁有更多異質(zhì)人群的大型試驗(yàn)中重復(fù)嘗試。這些遺憾在近日被發(fā)表的TOGETHER試驗(yàn)中得到了更進(jìn)一步的彌補(bǔ)。

在TOGETHER試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)收集了巴西11個(gè)城市的患者數(shù)據(jù)，篩選了9803名潛在參與以納入試驗(yàn)。2021年8月5日，1497名高風(fēng)險(xiǎn)患者被分配到氟伏沙明組（100mg bid，連續(xù)10天）或安慰劑組，1826名被隨機(jī)分配到其他治療組。除此之外，研究人員還收集28天隨訪等細(xì)致的數(shù)據(jù)。這是首次關(guān)于氟伏沙明應(yīng)用新冠患者的大型臨床試驗(yàn)。

結(jié)果表明，氟伏沙明組有79名（11%）患者發(fā)生病情惡化，而安慰劑組有119名（16%），病情惡化的患者大多數(shù)需要住院治療（87%）。

圖. TOGETHER試驗(yàn)中住院的療效概率和貝葉斯相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

基于 Bayesian beta-binomial 模型，有證據(jù)表明氟伏沙明可有效降低“住院”終點(diǎn)?！白≡骸钡亩x是在病情進(jìn)展情況下留院，或轉(zhuǎn)至三級(jí)醫(yī)院（圖A：ITT人群；圖B：改良的ITT人群）。與安慰劑組相比，氟伏沙明組終點(diǎn)事件發(fā)生率較低（ITT 人群為 99.8%，改良TT 人群為 99.7%）。

在次要結(jié)局的分析中，氟伏沙明組和安慰劑組的數(shù)據(jù)均沒有顯著差異性：

· 第 7 天的病毒清除率 (p=0.09)

· 因新冠病毒住院 (p=0.10)

· 全因住院 (p=0.09)

· 住院時(shí)間方面 (p=0.11)

· 住院天數(shù) (p=0.06)

· 死亡率 (p=0·24)

· 死亡時(shí)間 (p=0.49)

· 機(jī)械通氣天數(shù) (p= 0.90)

· 恢復(fù)時(shí)間 (p=0.79)

· PROMIS 全球物理量表 (p=0·55)

· 心理量表 (p=0·32)

圖. TOGETHER試驗(yàn)中氟伏沙明與安慰劑的亞組分析

由于耐受性的問題，84名患者停止了氟伏沙明治療，64名患者停止了安慰劑治療，兩組患者在治療中出現(xiàn)的不良事件數(shù)量沒有顯著差異，但氟伏沙明組的絕對(duì)數(shù)量低于安慰組，這可能是氟伏沙明的抗炎作用降低了患者的下呼吸道感染率。這一不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與此前“接受氟伏沙明治療的確診患者更少需要住院和/或機(jī)械通氣”的研究結(jié)果相一致。

以上種種數(shù)據(jù)和證據(jù)，都闡明了氟伏沙明的廣泛可用。有研究者大膽預(yù)測(cè)這項(xiàng)研究有可能直接撼動(dòng)COVID-19診療指南的修訂。

但是，氟伏沙明對(duì)新冠肺炎的潛在機(jī)制依舊眾說紛紜，初步研究結(jié)果認(rèn)為，主因是氟伏沙明通過激活S1R的抗炎作用。另一種機(jī)制可能是氟伏沙明的抗血小板活性，降低形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究者認(rèn)為，這可能與氟伏沙明可增加血清褪黑素的水平有關(guān)。

可即便如此，氟伏沙明的普適性依舊值得我們期待。

氟伏沙明，普適在哪？

氟伏沙明作為一種廉價(jià)的現(xiàn)有藥物，可減少高危人群對(duì)疾病高級(jí)護(hù)理的需求，節(jié)省醫(yī)療資源，降低社會(huì)壓力。

根據(jù)氟伏沙明在某藥品售賣平臺(tái)的售價(jià)，按TOGETHER試驗(yàn)上的療程（100mg bid，連續(xù)10天），合計(jì)需要服用40片，不算醫(yī)保報(bào)銷購買兩盒的花費(fèi)是130元。

最重要的是，我們對(duì)它非常熟悉。迄今，氟伏沙明已被臨床應(yīng)用27年，至少被數(shù)以億計(jì)的患者服用過，它的臨床反應(yīng)與副作用，要比新研發(fā)的疫苗和藥品熟悉得多很多。

這種“老藥“特有的安全性與安全感，可以助力醫(yī)生得到更好的推廣，也許比普及疫苗接種還要容易。

然而，截至2021年10月19日的，NIH的 COVID-19診療指南針對(duì)氟伏沙明的指導(dǎo)意見依舊是“尚未有充分的證據(jù)證明推薦用于治療COVID-19” 。

畢竟這些臨床研究本身也存在一定的局限性，例如試驗(yàn)過程中的護(hù)理操作并未得到規(guī)范與統(tǒng)一，采樣區(qū)域僅在巴西一國之內(nèi)。推動(dòng)這款平價(jià)藥物的臨床應(yīng)用，還需要更多的大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。路還很長。

圖. 來自www.covid19treatmentguidelines.nih.gov

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