中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的最常見死因,每年有180萬人被確診患有肺癌,并且有160萬人死于這種疾病。近年來肺癌早期篩查和晚期治療均出現(xiàn)了突破性進(jìn)展,一些晚期肺癌患者的生存期大大延長,甚至實(shí)現(xiàn)帶瘤長期生存。本文就肺癌治療現(xiàn)狀與展望作綜述。低劑量螺旋CT篩查早期肺癌盡管晚期肺癌的5年生存率低,但當(dāng)肺癌早期診斷且治療后的5年生存率卻較高,因此在肺癌高危人群中將肺癌于早期篩查出并接受正規(guī)治療將會大大降低肺癌的死亡率。目前低劑量螺旋CT是較為有效的早期肺癌篩查手段。美國國家肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）招募了53,000名 55-74歲,吸煙量30包/年及以上的肺癌高危人士。受試者隨機(jī)接受普通X光組或低劑量螺旋CT檢查,基線掃描后繼續(xù)接受兩次每年一次的復(fù)查,最長隨訪時(shí)間達(dá)7年。結(jié)果低劑量螺旋CT組肺癌死亡率下降了20%,全因死亡率下降了6.7%,但假陽性率較高（基線時(shí)為27％,1年隨訪時(shí)為28％,2年隨訪時(shí)為16.6％）。當(dāng)前篩查陽性標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)使低劑量螺旋CT篩查假陽性率得以下降,一般在10%左右甚至更低,未來篩查技術(shù)的改進(jìn)將會在費(fèi)用降低的同時(shí)使準(zhǔn)確度進(jìn)一步得到提高,同時(shí)肺癌早期篩查項(xiàng)目如果結(jié)合戒煙的話,被篩查人群的獲益將會更大。早期肺癌的治療手術(shù)是I-II期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的主要治療方式,ⅠA期ⅠB期ⅡA期ⅡB期臨床分期5年生存率77%-92%68%60%53%病理分期5年生存率80%-90%73%65%56%大量薈萃分析結(jié)果表明,電視輔助的微創(chuàng)手術(shù)（VATS,胸腔鏡）與開放式肺葉切除術(shù)相比,患者生活質(zhì)量與長期預(yù)后更好,并且有研究表明,I期肺癌接受電視輔助微創(chuàng)手術(shù)與傳統(tǒng)開放式手術(shù)相比具有相當(dāng)或更好的生存率。薈萃分析表明IB–IIIA期NSCLC接受圍手術(shù)期化療有獲益,危險(xiǎn)比（HR,數(shù)值越小獲益越大）0.83–0.92,5年絕對生存獲益為5.4–6.9%。一些臨床試驗(yàn)證實(shí)未經(jīng)選擇的NSCLC患者手術(shù)后接受包括貝伐單抗、EGFR-TKI在內(nèi)的輔助靶向治療沒有為患者帶來生存獲益。目前正在開展EGFR-TKI在EGFR突變患者、ALK-TKI在ALK陽性患者以及免疫治療在未經(jīng)生物標(biāo)記選擇的患者中輔助治療的研究,以探索更加有效、副作用更小的NSCLC術(shù)后輔助治療方案。早期無法手術(shù)或拒絕手術(shù)的NSCLC患者,高劑量立體定向放療效果可與手術(shù)相媲美,對于老年或合并有較嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者,立體定向放療在一定程度上優(yōu)于手術(shù)治療。雖然沒有隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較立體定向放療與其他非手術(shù)一線療法如射頻消融、標(biāo)準(zhǔn)放療和化療,但有幾項(xiàng)2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示5年局部腫瘤控制率超過85％。早期NSCLC立體定向放療劑量分割方式通常為18Gy×3次。對于不適宜手術(shù)且身體狀態(tài)良好的局部晚期NSCLC（IIIA-B期）患者,目前標(biāo)準(zhǔn)的療法是6周胸部放療同步含鉑（順鉑或卡鉑）雙藥化療,建議的放療總劑量為60-66 Gy,多中心臨床研究顯示這群患者接受聯(lián)合放化療后的中位生存時(shí)間超過2年,5年生存率為15-20％。目前靶向治療結(jié)合聯(lián)合放化療治療這類患者沒有獲益。晚期肺癌的治療目前分子靶向藥物的應(yīng)用顯著地延長了EGFR突變或ALK陽性的晚期NSCLC腺癌患者生存期（一般在20個(gè)月以上）,這歸功于分子生物學(xué)和檢測技術(shù)的進(jìn)步,分子靶向治療一般適合晚期NSCLC腺癌患者。對于不適合分子靶向治療的晚期NSCLC患者,標(biāo)準(zhǔn)的一線治療仍然是含鉑雙藥化療,聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗。注意貝伐珠單抗不適用于NSCLC鱗癌患者。對包括免疫逃避策略進(jìn)一步認(rèn)識,已經(jīng)為患者帶來了突破性的治療進(jìn)展,并為未來的治療發(fā)展打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。分子靶向治療腫瘤具有特定基因變異的晚期NSCLC患者才能從分子靶向治療獲益,超過69%的晚期NSCLC具有潛在可利用的分子靶點(diǎn)。NSCLC腺癌驅(qū)動基因的分子變異頻率如下圖：注：EGFR突變頻率在亞裔NSCLC患者中可以達(dá)到40%,大部分是女性、非吸煙者,腺癌。與特定基因變異相對應(yīng)的分子靶向藥如下表：變異基因靶向藥藥物臨床狀態(tài)EGFR吉非替尼已批準(zhǔn)厄洛替尼已批準(zhǔn)阿法替尼已批準(zhǔn)奧希替尼已批準(zhǔn)Necitumumab已批準(zhǔn)達(dá)可替尼Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALK克唑替尼已批準(zhǔn)艾樂替尼已批準(zhǔn)色瑞替尼已批準(zhǔn)洛拉替尼2期臨床試驗(yàn)Brigatinib2期臨床試驗(yàn)MET克唑替尼2期臨床試驗(yàn)卡博替尼2期臨床試驗(yàn)HER2曲妥珠單抗2期臨床試驗(yàn)阿法替尼2期臨床試驗(yàn)達(dá)可替尼2期臨床試驗(yàn)ROS1克唑替尼已批準(zhǔn)卡博替尼2期臨床試驗(yàn)色瑞替尼2期臨床試驗(yàn)洛拉替尼2期臨床試驗(yàn)DS-6051b1期臨床試驗(yàn)BRAF威羅非尼2期臨床試驗(yàn)達(dá)拉非尼2期臨床試驗(yàn)RET卡博替尼2期臨床試驗(yàn)艾樂替尼2期臨床試驗(yàn)阿帕替尼2期臨床試驗(yàn)凡德他尼2期臨床試驗(yàn)普納替尼2期臨床試驗(yàn)樂伐替尼2期臨床試驗(yàn)NTRK1Entrectinib2期臨床試驗(yàn)LOXO-1012期臨床試驗(yàn)卡博替尼2期臨床試驗(yàn)DS-6501b1期臨床試驗(yàn)MEK1曲美替尼3期臨床試驗(yàn)司美替尼2期臨床試驗(yàn)考比替尼1期臨床試驗(yàn)PIK3CALY30234142期臨床試驗(yàn)PQR 3091期臨床試驗(yàn)分子靶向治療面對的挑戰(zhàn)1、獲得性耐藥幾乎所有NSCLC患者一線接受分子靶向治療的一段時(shí)間（一般在10-18個(gè)月）內(nèi)都會因?yàn)橐驗(yàn)楂@得性耐藥而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。目前對一線治療大量應(yīng)用的EGFR-TKI和ALK-TKI獲得性耐藥機(jī)制的探索已初具成果。EGFR-TKI的獲得性耐藥機(jī)制一般有EGFR的二次突變、旁路或替代激活以及組織學(xué)轉(zhuǎn)化（轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌）。T790M突變是最常見的EGFR二次突變,在第一代EGFR-TKI耐藥后再活檢的樣本中50–65%可發(fā)現(xiàn)T790M突變。同時(shí)針對T790M和EGFR-TKI敏感突變的第3代TKI奧希替尼（AZD9291）已經(jīng)被美國食物及藥品管理局（FDA）與歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)用于EGFR T790M突變的NSCLC二線治療,其客觀緩解率（ORR）可達(dá)到71%,中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)10.1個(gè)月。然而奧希替尼也存在獲得性耐藥問題,目前發(fā)現(xiàn)奧希替尼的獲得性耐藥機(jī)制包括EGFR C797S突變,HER2、MET擴(kuò)增與MAPK激活,對于反式EGFR C797S突變可通過聯(lián)合第一代EGFR-TKI克服耐藥,而對于順式EGFR C797S突變目前有EAI045聯(lián)合愛必妥在小鼠模型中顯示出療效,未來有希望發(fā)展成第四代TKI。對于T790M突變陰性的耐藥患者,已經(jīng)有臨床試驗(yàn)探索EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI、貝伐單抗克服耐藥,為未來治療這類患者開拓道路。第一代ALK-TKI克唑替尼治療1-2年內(nèi)通常會出現(xiàn)進(jìn)展,中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（如腦轉(zhuǎn)移）最常見,這可能與克唑替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中濃度較低有關(guān),而克唑替尼獲得性耐藥機(jī)制也已經(jīng)發(fā)現(xiàn),主要機(jī)理是ALK發(fā)生二次突變。第二代ALK-TKI,包括色瑞替尼、艾樂替尼等對野生型融合ALK蛋白具有更高的抑制能力,對二次突變的ALK有著更好的療效,其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度也更高。目前色瑞替尼已被FDA、EMA已經(jīng)批準(zhǔn)、艾樂替尼已被FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼耐藥后ALK陽性患者的二線治療。色瑞替尼在ALK陽性二線治療時(shí)的ORR為39-56％,中位PFS為5·7-6·9個(gè)月,同比艾樂替尼的ORR為45-56％,中位PFS為8·1-8·9個(gè)月,療效均相當(dāng)顯著。而色瑞替尼和艾樂替尼用于一線治療ALK陽性患者時(shí)療效均遠(yuǎn)超克唑替尼,色瑞替尼一線ORR為72.5%,中位PFS為16.6個(gè)月,艾樂替尼一線ORR為93%,中位PFS為19個(gè)月。第二代ALK-TKI獲得性耐藥機(jī)制也已發(fā)現(xiàn),包括新的二次突變、替代信號通路激活,導(dǎo)致腫瘤對不同ALK-TKI敏感度不同。連續(xù)評估疾病基因型的變化（例如,重新活檢）將有助于更精確的治療指導(dǎo),開發(fā)中的ALK-TKI包括Brigatinib、X-396與洛拉替尼有可能克服其他ALK-TKI的獲得性耐藥。應(yīng)對分子靶向藥獲得性耐藥進(jìn)展的策略一般是根據(jù)患者進(jìn)展情況而選擇不同的治療方案：對于局部進(jìn)展患者可以進(jìn)行局部治療同時(shí)繼續(xù)使用一線分子靶向藥物；對于緩慢進(jìn)展的患者繼續(xù)使用一線分子靶向藥治療會帶來一定獲益；對于快速全身進(jìn)展的患者則根據(jù)獲得性耐藥基因變異更換分子靶向藥,或更換為雙藥化療方案,對于這類患者并不推薦一線分子靶向藥聯(lián)合雙藥化療。由于在疾病進(jìn)展時(shí)基因檢查指導(dǎo)治療的重要性,以及頻繁獲取腫瘤組織的困難,目前已經(jīng)發(fā)展出基于血液的基因變異檢測技術(shù),這類技術(shù)已經(jīng)具有較高的特異性（90%-100%）和靈敏度（85%-90%）。2、肺鱗癌的分子靶向治療根據(jù)癌癥基因圖譜178個(gè)肺鱗癌樣本中96％具有基因組異常,包括FGFR,PI3K通路,DDR2,EGFR和HER2的突變或擴(kuò)增,以及腫瘤抑制基因TP53和P16的突變失活。肺鱗癌中FGFR擴(kuò)增約占5-22％,并且在約4％的肺鱗癌中發(fā)現(xiàn)DDR2突變。然而這些基因異常的患者絕大部分沒有從對應(yīng)的分子靶向治療中獲益,目前只有雷莫蘆單抗與Necitumumab被批準(zhǔn)用于肺鱗癌的治療。雷莫蘆單抗是針對VEGFR2的單克隆抗體,屬于抗血管生成類靶向藥,被FDA和EMA批準(zhǔn)聯(lián)合多西他賽用于晚期鱗癌和腺癌的二線治療。Necitumumab是針對EGFR的單克隆抗體,與順鉑、吉西他濱聯(lián)合能改善未經(jīng)治療的EGFR表達(dá)陽性晚期肺鱗癌患者生存（HR 0.84）,已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用。肺鱗癌基因突變負(fù)荷較高,單一基因或通路抑制的分子靶向藥并不能有效治療,肺鱗癌可能更適合免疫治療。3、KRAS突變肺癌的分子靶向治療KRAS突變是肺癌常見變異,在腺癌中多見（25%）,特別是非亞裔的吸煙者中更多。目前針對KRAS突變的分子靶向藥療效不佳：MEK-TKI,如司美替尼、曲美替尼在早期臨床試驗(yàn)中顯示出療效,但司美替尼聯(lián)合多西他賽的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻顯示不能改善KRAS突變肺癌患者的生存。KRAS突變肺癌的分子靶向治療仍然困難重重。小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療與其他類型的肺癌不同,SCLC在過去25年中沒有突破性藥物,只有一種藥物——拓?fù)涮婵当慌鷾?zhǔn)用于二線治療。SCLC通常對化療藥物非常地敏感,但在大多數(shù)情況下,很快會耐藥復(fù)發(fā)。因此,任何分期的患者基本都接受依托泊苷或伊立替康（在日本）與順鉑或卡鉑的雙藥化療。SCLC可分為局限期和廣泛期,僅三分之一SCLC患者屬于局限期（即病灶局限于同側(cè)胸腔,且能被放療照射野包含）,這類患者是有可能治愈的。由于SCLC惡性程度較高,往往早期患者即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移,多數(shù)患者不適合手術(shù)治療,聯(lián)合放化療長期以來一直是這種疾病的主要治療方法,但最近的數(shù)據(jù)表明只有孤立病灶的局限期患者接受外科手術(shù)可能會有生存獲益。顱腦是SCLC常見的轉(zhuǎn)移部位,在長期生存者中,腦轉(zhuǎn)移更常見。目前,醫(yī)學(xué)證據(jù)已充分肯定了SCLC預(yù)防性腦照射（PCI）的作用。一項(xiàng)入組987例患者的薈萃分析表明,PCI使患者的3年生存率增加了5.4%。因此,局限期SCLC患者在規(guī)范化放療達(dá)到完全緩解或接近完全緩解后應(yīng)行PCI。局限期患者經(jīng)手術(shù)治愈后,應(yīng)常規(guī)行PCI。未來可能會引入靶向化療和免疫治療,改變目前SCLC治療手段有限的局面。靶向DLL3蛋白的抗體偶聯(lián)化療藥ROVA-T已經(jīng)開展三線治療SCLC的臨床試驗(yàn),初步結(jié)果顯示疾病控制率達(dá)到92%,DLL3高表達(dá)（>50%）的患者中位PFS為5.8個(gè)月,一年生存率為32%。PD-L1單抗阿特珠單抗已開展ⅠA期臨床試驗(yàn)評估其治療SCLC的療效和安全性,入組17名患者,有4名患者持續(xù)用藥大于6個(gè)月,其中2名患者持續(xù)用藥大于12個(gè)月,1名患者總計(jì)用藥2.6年,停藥后再用藥仍然獲益。晚期肺癌免疫治療肺癌的產(chǎn)生和進(jìn)展不僅取決于癌細(xì)胞的進(jìn)化基因組學(xué)和分子特性,而且還取決于它們與腫瘤微環(huán)境,特別是與免疫系統(tǒng)之間的相互作用。調(diào)節(jié)肺癌患者免疫系統(tǒng)的治療方法傳統(tǒng)上是利用疫苗激活免疫應(yīng)答,但大部分疫苗是無效的,抗癌疫苗TG4010,在ⅡB期臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)出療效,但仍然需要大規(guī)模試驗(yàn)驗(yàn)證。抗癌疫苗無效可能是由于腫瘤對T細(xì)胞的抑制,腫瘤抑制T細(xì)胞的途徑之一是利用免疫拮抗點(diǎn),免疫拮抗點(diǎn)抑制劑的成功開發(fā)則實(shí)現(xiàn)了肺癌免疫治療的突破,目前肺癌臨床應(yīng)用較多的免疫拮抗點(diǎn)抑制劑是PD-1/PD-L1單抗。其中PD-1單抗帕姆單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于部分晚期NSCLC一線和二線治療；PD-1單抗納武單抗與PD-L1單抗阿特珠單抗則被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二線治療；另外PD-L1單抗Durvalumab與Avelumab已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這類藥物雖然ORR（14%-20%）與中位PFS（2-4個(gè)月,一年無進(jìn)展生存率約20%）并不顯著,但長期生存率卻相當(dāng)高,例如納武單抗治療晚期NSCLC 2年生存率達(dá)到42%,3年生存率達(dá)到27%。臨床療效跟鱗癌或腺癌無關(guān),但在大多數(shù)研究中,在吸煙者與PD-L1陽性表達(dá)的患者中觀察到更大獲益。這類藥物耐受性很高,只有約10%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的3-4級不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)是乏力,疲勞,食欲不振,惡心和腹瀉。少于10％的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)的副作用,包括皮疹,結(jié)腸炎,轉(zhuǎn)氨酶升高,肺炎和內(nèi)分泌疾病。總體數(shù)據(jù)表明PD-1/PD-L1單抗二線治療鱗癌和PD-L1陽性的腺癌優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 然而,PD-L1表達(dá)并不是一個(gè)很精準(zhǔn)的療效預(yù)測指標(biāo),因?yàn)椴皇撬蠵D-L1陽性NSCLC的患者都受益于這類藥物,還有一些PD-L1低表達(dá)或PD-L1陰性NSCLC患者也受益于這類藥物。為了闡明不同PD-L1測定法之間的異同,比較研究正在進(jìn)行。一線治療方面帕姆單抗單藥用于PD-L1高表達(dá)（（≥ 50%）NSCLC患者療效顯著優(yōu)于化療,ORR 45% VS 28%,PFS 10.3個(gè)月VS 6個(gè)月 1年生存率 70% VS 54%?；谶@些積極的數(shù)據(jù)已經(jīng)開展了一些PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合其他藥物,包括化療和另一類免疫拮抗點(diǎn)抑制劑（CTLA-4單抗）一線治療NSCLC的臨床試驗(yàn),聯(lián)合治療副作用更大,但療效更好,而且PD-L1低表達(dá)的患者也能獲益。PD-1/PD-L1單抗治療晚期NSCLC的突破性成功鼓勵了擴(kuò)大其應(yīng)用范圍的探索,這類藥物用于早期NSCLC術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療的早期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展,另外治療SCLC和惡性胸膜間皮瘤的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)開展。晚期NSCLC的維持治療對于不適合分子靶向治療和免疫治療的晚期NSCLC,標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案仍然是含鉑雙藥化療4-6周期,之后停藥觀察直至疾病進(jìn)展。但相當(dāng)一部分患者疾病進(jìn)展后身體狀態(tài)惡化無法接受二線治療,縮短了生存期,因此在一線化療結(jié)束后,患者身體狀態(tài)尚可時(shí)以毒性較低的藥物維持治療可能會延長患者生存期同時(shí)副作用較少。維持治療可分為同藥維持與換藥維持,目前以同藥維持為主。早年試驗(yàn)顯示長春瑞濱、紫杉醇維持治療未顯著改善PFS和OS（總生存期）,且毒性增加。第三代化療藥吉西他濱、多西他賽維持治療均顯著改善了PFS,且毒性較低,但吉西他濱維持治療只改善了身體狀態(tài)好（KPS評分>80）的患者OS,而多西他賽維持治療則未能顯著改善OS。隨著高效、低毒的培美曲塞和貝伐單抗進(jìn)入臨床,它們單藥維持治療NSCLC腺癌均實(shí)現(xiàn)PFS、OS雙改善,而培美曲塞聯(lián)合貝伐單抗維持治療,相比各自單藥維持治療療效也顯著提高,中位PFS達(dá)到10.2個(gè)月,但毒性也有所增加。對于EGFR突變但一線治療因?yàn)楦鞣N原因接受了化療的患者,換藥成EGFR-TKI維持治療,PFS、OS也顯著獲益。展望過往肺癌大部分確診時(shí)即是晚期,但隨著早期篩查技術(shù)的進(jìn)步,早期患者比例將會增加,這會顯著降低肺癌死亡率。而對于晚期患者,各種新療法,包括分子靶向治療、免疫治療的進(jìn)步,以及快速、無創(chuàng)基因檢測技術(shù)進(jìn)步將使治療更精準(zhǔn)高效,并且低毒,未來晚期肺癌可能成為一種慢性疾病。數(shù)據(jù)來源Hirsch FR, Scagliotti GV, Mulshine JL,Kwon R, Curran WJ,Wu YL, Luis PA. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. The Lancet 2016; S0140-6736(16)30958-8版權(quán)聲明