近期，今日藥學(xué)雜志發(fā)表《風(fēng)濕免疫疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）超藥品說明書用藥專家共識(shí)》一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的以進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，多見于中年女性，我國患病率為 0.32%～0. 36%。臨床主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎，可造成關(guān)節(jié)軟骨、骨及關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，是造成人群勞動(dòng)力喪失和致殘的主要疾病之一，病情嚴(yán)重者壽命縮短達(dá) 10～15 年。
目前研究已證實(shí) RA 是由于免疫系統(tǒng)活化對(duì)關(guān)節(jié)的攻擊所致，早期、積極、正規(guī)的治療可使大部分患者病情控制良好。由于臨床上 RA 患者的表現(xiàn)、病情輕重不一，治療上應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。臨床上治療 RA 的常用藥物有五大類，包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、生物制劑、糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和植物藥。
此外，國內(nèi)核素藥物锝 ［99Tc］ 亞甲基二膦酸鹽注射液也有治療 RA 的適應(yīng)證。NSAIDs 具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，可控制關(guān)節(jié)腫痛癥狀，但不能控制關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展。DMARDs 具有改善和延緩 RA 病情進(jìn)展作用，但起效慢。RA 一經(jīng)確診，都應(yīng)早期使用 DMARDs 治療。
2013 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）更新的 RA 治療推薦將 DMARDs 分為合成類化合物（synthetic chemical compounds，sDMARDs）和生物制劑（biological agents，bDMARDs），其中 sDMARDs 又分為傳統(tǒng)合成類（conventional sDMARDs，csDMARDs）。
如甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥氯喹等，和靶向合成類（target sDMARDs，tsDMARDs），如托法替尼；bDMARDs 又分為生物原研藥（biological originator，boDMARDs）和生物類似物（biological similar，bsDMARDs）。
已用于臨床的 bDMARDs 包括腫瘤壞死因子（TNF）-α 拮抗劑（如依那西普及其生物類似物重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗）、白介素 -6 拮抗劑（如托珠單抗）、抗 CD20 單抗（如利妥昔單抗）、白介素 -1 拮抗劑（如阿那白滯素）及阿巴西普等。
csDMARDs 中，金諾芬、氯喹等因副作用明顯目前國內(nèi)已不再使用或極少用于臨床治療 RA，美滿霉素（米諾環(huán)素）國外指南有 RA 適應(yīng)證，但國內(nèi)臨床極少使用。
本文總結(jié)了國內(nèi)臨床常用于治療 RA 藥物的藥品說明書外用法，國內(nèi)外指南提到的部分 bDMARDs 如阿那白滯素、阿巴西普、賽妥珠單抗、戈利木單抗及 tsDMARDs 托法替尼，因尚未在國內(nèi)上市，故未納入本文的討論中。由于 NSAIDs 藥物種類眾多，將另文專門進(jìn)行總結(jié)。
SFDA 批準(zhǔn)的說明書中含有 RA 適應(yīng)證的藥品
國內(nèi)有 RA 適應(yīng)證的藥物成分化學(xué)名及藥品別名見表 1。需注意的是，并非所有相同成分的藥品都有 RA 的適應(yīng)證，如成分同為柳氮磺吡啶的維柳芬、舒腹捷的說明書有 RA 適應(yīng)證，而柳氮磺吡啶腸溶片、長建寧的說明書則無 RA 適應(yīng)證；成分同為硫酸羥氯喹的賽能的說明書有 RA 適應(yīng)證，而紛樂的說明書則無 RA 適應(yīng)證。
國內(nèi)說明書外用法治療ＲA 的藥品
目前國內(nèi)臨床治療 RA 屬說明書外用法的風(fēng)濕免疫科藥品主要有潑尼松、甲氨蝶呤片、復(fù)方環(huán)磷酰胺片和利妥昔單抗（見表 2）。
1. 糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。2010 年國內(nèi) RA 診斷及治療指南推薦激素治療 RA 的指征主要包括：
① 伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥 RA；
② 不能耐受 NSAIDs 的 RA 患者作為「橋梁」治療；
③ 其他治療方法效果不佳的 RA 患者；
④ 伴局部激素治療指征（如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）。
目前已證實(shí)激素聯(lián)合 DMARDs 可提高 RA 患者臨床、功能及結(jié)構(gòu)的療效，包括起始高劑量而后快速減量，或較低劑量維持 1 ～ 2 年。然而，考慮到長期使用低劑量激素治療的安全性問題（如骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化等），目前已不主張長期使用小激素治療 RA。
2010 年 EULAR/ 美國風(fēng)濕病學(xué)年會(huì)（ACR）關(guān)于 RA 治療推薦建議小 - 中劑量激素聯(lián)合 sDMARD（s）治療作為初始短期治療可取得良好療效。
2013 年 EULAR 更新的 RA 治療推薦進(jìn)一步明確，小劑量激素（潑尼松 ≤ 7.5 mg /d 或其它等效劑量的激素）可作為 RA 起始治療方案的一部分，療程最長不超過 6 個(gè)月，并應(yīng)采取補(bǔ)充鈣劑、維生素 D 等減少激素副作用的措施；對(duì)于伴有血管炎、心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的重癥 RA 患者，可使用中 - 高劑量激素。
目前國內(nèi)臨床常用的口服激素包括醋酸可的松、醋酸潑尼松、甲潑尼龍及醋酸地塞米松，其中可的松因抗炎作用弱、療效較差且不良反應(yīng)較大，很少用于自身免疫病的抗炎治療; 地塞米松片因長期口服對(duì)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸的影響較大，也很少長期口服。
甲潑尼龍（美卓樂、尤金）有 RA 適應(yīng)證，而臨床最常用的口服激素潑尼松片盡管國外有 RA 適應(yīng)證，但國內(nèi)無 RA 適應(yīng)證（見表 2）。注射用激素絕大多數(shù)藥品說明書均有 RA 適應(yīng)證，除了氫化可的松注射液和川欣（倍他米松磷酸鈉注射液）。
關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀。國內(nèi)可用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的激素包括倍他米松、曲安奈德、地塞米松、潑尼松龍及氫化可的松等，說明書均有 RA 適應(yīng)證。需要注意的是，不是所有的有國內(nèi) RA 適應(yīng)證的注射用激素都可以關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，如國內(nèi)甲強(qiáng)龍只能靜脈注射，不能關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，而國外有專門用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的甲強(qiáng)龍。
關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素應(yīng)注意 2 次間隔至少 3 個(gè)月，并且每年不應(yīng)超過 3 次。過頻的關(guān)節(jié)腔穿刺可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，并可發(fā)生類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎。
2. DMARDs
（1）甲氨蝶呤片 MTX 是國內(nèi)、美國及歐洲 RA 治療指南公認(rèn)的首選 DMARD，是治療 RA 的「錨藥物（anchor drug）」。國外 MTX 的說明書有 RA 適應(yīng)證，美國 FDA 批準(zhǔn) MTX 用于治療成人嚴(yán)重 RA。國內(nèi) MTX 藥品有口服片劑和注射液，其中臨床上最常用的 MTX 口服劑型國內(nèi)說明書無 RA 適應(yīng)證，注射劑型中 MTX 注射液（密都）說明書有ＲA 適應(yīng)證。
另外，由于國產(chǎn) MTX 說明書的主要適應(yīng)證為各型急性白血病及多種惡性腫瘤，往往容易給ＲA 患者造成誤解及恐慌。
MTX 可抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受抑，同時(shí)具有抗炎作用。2010 年 EULAR/ACR 關(guān)于 RA 治療推薦中明確提出 MTX 應(yīng)作為活動(dòng)期 RA 患者起始治療方案的一部分，2013 年 EULAR 更新的 RA 治療推薦仍保留了這一條推薦。EULAR 推薦的 MTX 最佳劑量是 25～30 mg / 周（存在限制劑量的副作用時(shí)減少劑量）。
考慮到中國人體型及體表面積較外國人相對(duì)要小，因此 2010 年國內(nèi) RA 診斷及治療指南推薦的 MTX 常用劑量為 7.5～20 mg / 周。MTX 治療 RA 可口服或注射給藥。目前國內(nèi)注射用 MTX 可用于靜脈注射、肌肉注射、鞘內(nèi)注射等，國外說明書尚有皮下注射的用法。皮下注射 MTX 治療 RA 的生物利用度顯著高于口服，且胃腸道副作用更低。
國內(nèi)臨床已逐步開始應(yīng)用皮下注射 MTX 治療 RA。MTX 常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹和肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制，偶見肺間質(zhì)病變。
用藥期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，可減少皮膚黏膜損害、胃腸道不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率。一項(xiàng)為期 48 周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)推薦的補(bǔ)充葉酸用法為：MTX 用量＜ 15 mg / 周，服葉酸 1 mg /d 或使用 MTX 24 h 后服亞葉酸 2.5 mg / 周。
（2）環(huán)磷酰胺（CTX）
CTX 較少用于 RA，對(duì)于重癥患者，在多種藥物治療難以緩解時(shí)可酌情使用。2010 年 EULAR/ACR 關(guān)于 RA 治療推薦建議對(duì)于難治性的嚴(yán)重 RA 患者或現(xiàn)有生物制劑及 DMARDs 有禁忌的患者，CTX 是可考慮使用的藥物之一。然而，2013 年 EULAR 更新的 RA 治療推薦刪除了這一條。
理由是現(xiàn)有的其他生物和非生物 DMARDs 可有效地控制 RA 病情，而 CTX 用于治療 RA 的受益 / 風(fēng)險(xiǎn)比并不令人滿意，因此不建議作為一線治療藥物，僅用于少數(shù)特殊情況，如伴有血管炎、心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的重癥 RA 患者。2010 年國內(nèi) RA 診斷及治療指南推薦 CTX 的常用劑量為 400 mg /2～4 周。
國內(nèi) CTX 的劑型有針劑和口服。進(jìn)口 CTX 針劑（Endoxan，安道生，100 mg / 瓶或 200 mg / 瓶）說明書有 RA 適應(yīng)證，國產(chǎn)注射用 CTX 的說明書無 RA 適應(yīng)證?？诜h(huán)磷酰胺片（50 mg / 片）或復(fù)方環(huán)磷酰胺片（每片含 CTX 成分 50 mg，人參莖葉總皂苷 50 mg）的國內(nèi)說明書均無 RA 適應(yīng)證。
口服 CTX 治療 RA 屬于說明書外用法，具體用法為，每天口服 CTX 成分 1～2 mg/kg/d。使用 CTX 時(shí)需注意骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎及其他不良反應(yīng)如脫發(fā)、口腔炎、中毒性肝炎、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、無精子或精子減少及肺纖維化等。
3. 生物制劑
利妥昔單抗（Ｒituximab，美羅華）是抗 CD20 的嵌合人 / 鼠單克隆抗體，能清除 B 細(xì)胞，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)證是 TNF-α 拮抗劑治療不耐受或有禁忌證的活動(dòng)期 RA 患者。2012 年 ACR 推薦及 2013 年 EULAR 更新的 RA 治療推薦均建議利妥昔單抗可用于 MTX 或其它 csDMARDs 類藥物治療反應(yīng)欠佳的 RA 患者。
而并非一定在使用 TNF-α 拮抗劑治療無效后才可以使用，并且在某些特殊情況下，利妥昔單抗可能作為一線生物制劑，如合并淋巴瘤、潛伏結(jié)核感染而抗結(jié)核藥禁忌，居住在結(jié)核流行區(qū)及脫髓鞘疾病病史的 RA 患者；合并 5 年內(nèi)治療過的實(shí)體惡性腫瘤或非黑色素瘤皮膚癌、治療過的黑色素瘤皮膚癌或淋巴組織惡性腫瘤的 RA 患者。
利妥昔單抗最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，靜脈給予糖皮質(zhì)激素可降低其發(fā)生率和嚴(yán)重度。其他不良反應(yīng)包括高血壓、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，可能增加感染機(jī)率。2013 年英國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）/ 英國風(fēng)濕病衛(wèi)生專業(yè)人員協(xié)會(huì)（BHPR）關(guān)于利妥昔單抗治療 RA 的指南推薦：
利妥昔單抗常規(guī)與 MTX 聯(lián)用，如果有 MTX 禁忌癥，可單獨(dú)使用利妥昔單抗或聯(lián)合使用來氟米特；在開始使用利妥昔單抗、重復(fù)使用前及使用后 4～6 個(gè)月時(shí)應(yīng)檢查免疫球蛋白水平，重復(fù)使用利妥昔單抗前 IgG ＜ 6 g /L 的患者感染風(fēng)險(xiǎn)提高；利妥昔單抗禁用于有活動(dòng)感染及嚴(yán)重免疫功能不全的患者；有重復(fù)感染或慢性感染病史、容易導(dǎo)致嚴(yán)重感染的患者慎用。
未進(jìn)行肺炎鏈球菌疫苗接種的患者需要在開始利妥昔單抗治療 4～6 周前進(jìn)行免疫接種；應(yīng)在開始利妥昔單抗治療前及每年進(jìn)行流感疫苗接種；使用利妥昔單抗治療前應(yīng)評(píng)估發(fā)生乙型或丙型肝炎病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于慢性乙型肝炎病毒感染的患者應(yīng)權(quán)衡利弊進(jìn)行抗病毒治療。
對(duì)于既往或目前有乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，應(yīng)定期檢測肝炎病毒表面抗原情況；出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病時(shí)應(yīng)終止利妥昔單抗治療。
附：關(guān)于依據(jù)等級(jí)的說明已批準(zhǔn)的適應(yīng)證：指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已批準(zhǔn)的，在該藥品說明書中明確列舉的適應(yīng)證。
依據(jù)等級(jí)：指該「藥品說明書之外的用法」的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)情況，主要包括國內(nèi)的臨床診療指南和國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 2 部分內(nèi)容。對(duì)「說明書之外的用法」在臨床使用中的有效性、是否推薦和證據(jù)等級(jí)等 3 方面信息進(jìn)行了詳細(xì)的描述。Thomson 有效性等級(jí)包括治療有效、證據(jù)支持有效、有效性具有爭議和治療無效 4 個(gè)等級(jí)，有效性等級(jí)是依次減弱，具體含義見表 3。
推薦等級(jí)包括推薦使用、大多數(shù)情況下推薦使用、在某些情況下推薦使用、不推薦使用和不明確 5 個(gè)等級(jí)，推薦等級(jí)是依次減弱，具體含義見表 4。證據(jù)等級(jí)：包括 A 類、B 類、C 類和沒有證據(jù) 4 類，證據(jù)等級(jí)是依次減弱，具體含義見表 5。
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