本文原載于《中華神經(jīng)醫(yī)學雜志》2016年第4期
帕金森病(Parkinson's disease)是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理改變主要表現(xiàn)為選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性變性死亡，殘余神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成，進而引起紋狀體多巴胺含量顯著減少。帕金森病的臨床表現(xiàn)主要為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直和姿勢步態(tài)障礙[1]。其中步態(tài)障礙是帕金森病運動功能缺損的常見表現(xiàn)，更是導致帕金森病患者跌倒以及致殘的重要原因。在疾病早期，步態(tài)障礙的表現(xiàn)缺乏明顯特異性，往往在患者出現(xiàn)嚴重的步態(tài)障礙甚至發(fā)生頻繁跌倒時，才能引起臨床醫(yī)師的重視。因此，帕金森病步態(tài)障礙的早期發(fā)現(xiàn)及治療，對于改善帕金森病患者生活質(zhì)量及預后有重要意義。在本文中，我們就帕金森病步態(tài)障礙的臨床特點、診斷方法、鑒別診斷、治療現(xiàn)狀及研究進展進行系統(tǒng)綜述。
一、帕金森病步態(tài)障礙的分類
目前尚無關于帕金森病步態(tài)障礙的統(tǒng)一分類。在疾病早中期，步態(tài)障礙主要體現(xiàn)在手臂擺動減少、步速及步幅下降，并無明顯特異性。隨著疾病進展，在帕金森病晚期，出現(xiàn)較嚴重及具有特征性的步態(tài)障礙。故在此我們將其分為帕金森病早中期步態(tài)障礙及晚期步態(tài)障礙加以闡述。
1．帕金森病早中期步態(tài)障礙：
主要體現(xiàn)在其步幅、行走節(jié)律的改變及雙重任務執(zhí)行功能受損：(1)步幅：與健康人群相比，帕金森病患者在任何行走速度下的跨步長度均低于健康人群。但無論健康人群或者帕金森病步態(tài)障礙的患者，在給定的速度條件下，其行走節(jié)律與跨步長度之間均呈線性關系。也就是說，帕金森病步態(tài)障礙的患者可以調(diào)整行走的速度，但在無適宜視覺提示的情況下，他們無法相應地調(diào)整自己的步伐大小[2]。(2)行走節(jié)律：有研究表明在帕金森病早期，患者可以出現(xiàn)細微的行走節(jié)律的改變。隨著疾病進展，跨步時間的不規(guī)律性變的越來越顯著[2]。(3)雙重任務執(zhí)行功能：帕金森病步態(tài)障礙往往與雙重任務執(zhí)行能力受損相關聯(lián)，如：行走時難以同時使用手機或翻找鑰匙，且易于被患者自身察覺。對于這些患者，注意力被分散而引起的跌倒成為嚴重的威脅。Rochester等[3]檢測了130例帕金森病患者在單一任務狀態(tài)及雙重任務狀態(tài)下的行走情況，發(fā)現(xiàn)兩種狀態(tài)下的步行速度均受到了對跌倒的恐懼的影響，并且造成了步行速度更加減慢的謹慎步態(tài)。
2．帕金森病晚期步態(tài)障礙：
隨著疾病進展，嚴重的步態(tài)障礙成為帕金森病患者殘疾、跌倒及生活質(zhì)量下降的主要影響因素。其中最常見的步態(tài)障礙主要是慌張步態(tài)(festinating gait)及凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait)：(1)慌張步態(tài)：慌張步態(tài)是帕金森病患者最典型及獨特的步態(tài)障礙之一。主要表現(xiàn)為行走時患者軀體不自主的前傾，為了保持重心在兩腳之間而出現(xiàn)的快速且細小的步伐[4]?；艔埐綉B(tài)的機制與帕金森病中晚期增大的跨步變化性相關[5],Giladi等[4]的一項相關的研究提出，慌張步態(tài)的發(fā)生與起病年齡較小、病程進展、強直為主要臨床表現(xiàn)等因素相關，其中Hoehn & Yahr(H&Y)4期是出現(xiàn)慌張步態(tài)的重要危險因素，而其與帕金森病統(tǒng)一評分量表(Unified Parkinson's Diease Rating Scale，UPDRS)的運動部分評分的總分值并無明顯關聯(lián)。目前對于慌張步態(tài)與神經(jīng)元退行性病變程度及左旋多巴的使用之間的關系尚無定論。慌張步態(tài)常與凍結(jié)步態(tài)同時存在，但其亦可單獨存在?；艔埐綉B(tài)可能發(fā)生于凍結(jié)步態(tài)之前，表現(xiàn)為初期步伐變的迅速且步幅縮小，然后變?yōu)橥耆膬鼋Y(jié)。出現(xiàn)凍結(jié)的患者，常常應用非常細小的步伐來終止凍結(jié)的步態(tài)，也被認為是慌張步態(tài)。關于慌張步態(tài)的機制及其與凍結(jié)步態(tài)的關系目前仍存在爭議。(2)凍結(jié)步態(tài)：在帕金森病患者中，約44%～53%會出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，在疾病的中晚期，這一比例上升至80%[6]。典型的凍結(jié)步態(tài)一般為一個短暫的過程，時間小于1 min，表現(xiàn)為步行停止及患者雙腳如同粘在地上。視覺提示有助于緩解凍結(jié)步態(tài)，當患者克服障礙后，行走仍可繼續(xù)流暢進行[7]。凍結(jié)步態(tài)最常見于起步及轉(zhuǎn)向運動中。應激或狹小空間將會引起凍結(jié)步態(tài)加重。凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生與帕金森病患者的跌倒及自理能力減退息息相關。凍結(jié)步態(tài)發(fā)生與疾病的病程、嚴重程度及較長時間的多巴胺能藥物替代治療相關，目前對于其發(fā)生機制及相關危險因素存在多種觀點。Giladi等[8]研究發(fā)現(xiàn)：帕金森病發(fā)病時以非震顫形式起病是發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的危險因素，在帕金森病的病程進展中，凍結(jié)步態(tài)與平衡及語言障礙有顯著關聯(lián)，而與運動遲緩的惡化關系不大，與肌強直的進展無關。Hallett[9]認為大腦對于運動的自我驅(qū)動功能的缺失可能與凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生有關。近期還有部分研究顯示帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)發(fā)生與淡漠及抑郁相關，提示其發(fā)生機制可能與高級皮質(zhì)功能失調(diào)有關[10]。國內(nèi)孫倩等[11]研究提示凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生還與抑郁、疾病進展和多巴胺能藥物治療相關。凍結(jié)步態(tài)與多巴胺能藥物替代治療的關系則十分復雜，根據(jù)凍結(jié)步態(tài)對于多巴胺能治療的反應可將其分為兩類：(1)關期凍結(jié)步態(tài)：凍結(jié)步態(tài)僅在關期出現(xiàn)，對多巴胺能治療反應較好，可顯著改善癥狀；(2)開期凍結(jié)步態(tài)：凍結(jié)步態(tài)僅在開期出現(xiàn)，屬于藥物誘導的凍結(jié)步態(tài)，治療效果差[7]。近期，Perez-Lloret等[12]對238例有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者研究發(fā)現(xiàn)，其中70.2%的患者凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)在關期，48.7%的患者凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)在開期。同時大部分研究結(jié)果均表明，開期出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的患者相較于關期出現(xiàn)的患者起病年齡更大，殘疾率更高。
二、帕金森病步態(tài)障礙的臨床診斷
臨床病史采集及體格檢查是帕金森病步態(tài)障礙診斷的主要依據(jù)。此外，相關的量表評估、步態(tài)試驗、影像學表現(xiàn)、步態(tài)分析系統(tǒng)等亦是用于評估的有效方法。
1．評估量表及試驗：
(1)后拉試驗(pull test)：作為UPDRS的一部分，主要用于評估帕金森病患者的平衡及姿勢不穩(wěn)，但檢查者的操作對結(jié)果影響較大[13]。(2)全面運動功能試驗(global mobility task)：檢測患者五步之內(nèi)從仰臥位到站立位的能力，是一種評估帕金森病患者運動功能受損程度的簡單手段，同時該試驗還可用于制定個體化的康復訓練計劃[14]。(3)凍結(jié)步態(tài)量表(Freezing of Gait-Questionnaire，F(xiàn)OG-Q)：通過16個關于步態(tài)及跌倒的問題幫助醫(yī)生篩查凍結(jié)步態(tài)的出現(xiàn)及其嚴重程度[15]。(4)限時起立行走試驗(timed up and go test)：記錄患者從座位起立，行走3 m后轉(zhuǎn)彎返回再坐下的時間，用以評價患者的運動功能及預測患者獨自外出的安全性[16]。(5)平衡自信量表(Activities-specific Balance Confidence Scale, ABC)：ABC-16用于評估患者的平衡自信和跌倒恐懼，該量表共16個問題，但耗時較久；ABC-6為ABC-16的精簡版本，用于臨床篩查及更迅速地評估治療效果，有效性與ABC-16量表相同[17]。(6)Tinetti運動試驗：該試驗主要用于預測帕金森病患者的步態(tài)及平衡狀態(tài)和跌倒風險[18]。(7)新凍結(jié)步態(tài)量表(New Freezing of Gait-Questionnaire, NFOG-Q)：分為3個部分，第一部分明確患者是否存在凍結(jié)步態(tài)；第二部分確定凍結(jié)步態(tài)的嚴重程度、頻率及持續(xù)時間；第三部分用于探明凍結(jié)步態(tài)對于患者生活的影響[19]。(8)凍結(jié)指數(shù)(frozen index)：應用光譜頻率分析患者下肢的垂直運動，當患者在起步、轉(zhuǎn)向及遇見障礙物出現(xiàn)凍結(jié)時，下肢會出現(xiàn)3～8 Hz的高頻率垂直運動，此頻率被稱為凍結(jié)指數(shù)，以便與下肢正常自主運動時0.5～3.0 Hz的頻率區(qū)分開來。凍結(jié)指數(shù)與凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生有顯著關聯(lián)[20]。
2．影像學：
常規(guī)的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學方法(如：頭顱CT及MRI)對于帕金森病步態(tài)障礙的診斷并無特異性，而功能神經(jīng)影像為我們研究帕金森病步態(tài)障礙提供了新的工具。(1)葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)：近來，靜態(tài)FDG-PET常用來評估帕金森病患者步態(tài)障礙及康復治療的療效。開始治療前，患者PET表現(xiàn)出部分腦組織代謝減退，經(jīng)過康復治療后相應部位的代謝上升[21]。(2)功能磁共振(fMRI)：凍結(jié)步態(tài)患者的靜態(tài)fMRI表現(xiàn)提示皮質(zhì)神經(jīng)連接網(wǎng)絡的中斷參與步態(tài)障礙的發(fā)病。同時，凍結(jié)步態(tài)患者還出現(xiàn)額葉及頂葉灰質(zhì)的萎縮[21]。(3)彌散張量成像(DTI)：Herman等[22]應用DTI對于凍結(jié)步態(tài)患者的研究表明：出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的患者與對照組相比，腳橋核與小腦之間的連接缺失，且皮質(zhì)腦干束的交叉變的更加明顯。該結(jié)果預示著皮質(zhì)腦干-小腦通路在凍結(jié)步態(tài)的病理生理學機制上的重要性。
3．步態(tài)分析儀：
用以檢測帕金森病患者的步態(tài)障礙。這是一個3.66 m的走道，以網(wǎng)格狀的形式安裝有感受器以感受腳步的接觸。受試者被要求以適宜的速度走過一條10 m的走道3次，步行檢測儀被放置在走道中央，檢測患者的步速、節(jié)律、步長、往返時間、單腳支撐時間、雙腳支撐時間、站立時間及步伐寬度等。該裝置在監(jiān)測帕金森病患者疾病進展和治療效果方面十分有效[23]。
4．便攜式傳感器：
由于有些患者存在很嚴重的凍結(jié)現(xiàn)象，但臨床監(jiān)測時卻并未表現(xiàn)出任何凍結(jié)。故而應用便攜式傳感器記錄患者日常在家里或社區(qū)內(nèi)的步態(tài)對于患者病情觀察具有重要意義?；颊咭话銓鞲衅髋宕饔诤蟊巢?，監(jiān)測其步態(tài)。且目前有研究者認為可以將便攜式傳感器與一些臨床步態(tài)試驗相結(jié)合，更加準確地檢測患者是否存在發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的傾向[24]。
5．虛擬步態(tài)試驗：
應用3D電腦技術模擬步行場景讓患者體驗(包括狹窄的走廊、寬闊的走廊及偶然出現(xiàn)自動玻璃門等)，而患者可通過按鍵選擇左右來模擬行走的過程，以此來評判患者步行的情況。目前研究顯示虛擬步態(tài)試驗可以很好地反映帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的嚴重程度[25]。
綜上所述，由于評估帕金森病步態(tài)障礙的試驗、量表及影像學檢查的可行性較好，目前在臨床使用較廣泛，且其結(jié)果可信度高。而步態(tài)分析儀、便攜式傳感器及虛擬步態(tài)試驗由于器材的限制未能大規(guī)模應用于臨床，其對于帕金森病步態(tài)障礙的評估效果還有待于大規(guī)模的臨床試驗加以證實。
三、帕金森病步態(tài)障礙的鑒別診斷
步態(tài)障礙是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見體征，除帕金森病外，還可出現(xiàn)在進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy)等疾病中，因此在帕金森病步態(tài)障礙的診斷過程中，應與諸多相關疾病進行鑒別，具體鑒別特征見表1。
表1 帕金森病步態(tài)障礙的鑒別
四、帕金森病步態(tài)障礙的治療
1．藥物治療：
目前，多巴胺能藥物的替代治療是帕金森步態(tài)障礙的首選方案。對于帕金森病早期的步態(tài)障礙，多巴胺替代治療可顯著改善癥狀。但對于中晚期帕金森病步態(tài)障礙，多巴胺替代治療效果明顯下降。對于關期的凍結(jié)步態(tài)的治療，ELLDOPA試驗證實左旋多巴有明顯改善作用，且與左旋多巴劑量無明顯關聯(lián)[26]。而開期凍結(jié)步態(tài)對于左旋多巴治療的反應較差。許多對照試驗證實多巴胺受體激動劑(dopamine agonist，DA)對于帕金森病各期的步態(tài)障礙均有療效，但有兩項Ⅲ期臨床試驗提示相較于應用左旋多巴治療的患者，應用DA治療的患者有更高的新發(fā)凍結(jié)步態(tài)比例，目前DA對于帕金森步態(tài)障礙的療效仍需要更多的大規(guī)模臨床試驗來明確[26]。Giladi[26]的一項研究顯示單胺氧化酶B(monoamine oxidase-B，MAO-B)抑制劑司來吉蘭可顯著減少凍結(jié)步態(tài)的出現(xiàn)，但其效果為對癥治療或保護性治療尚無定論。DATATOP試驗提示司來吉蘭的作用僅體現(xiàn)在步態(tài)障礙程度較輕的患者[8]。在LARGO研究中，經(jīng)過10周治療后，服用雷沙吉蘭的患者FOG-Q的總分較前提高1.17分，應用兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase)恩他卡朋的患者總分較前提高1.11分，相較于安慰劑組的0.48分均差異有統(tǒng)計學意義[26]。以上試驗均提示MAO-B抑制劑對于帕金森病的步態(tài)障礙具有潛在的改善癥狀效應。近期也有研究顯示應用利他林后，患者的FOG-Q及39項帕金森調(diào)查表(PDQ-39)評分較前改善，提示利他林可以減少凍結(jié)的發(fā)生及改善關期的步態(tài)障礙[27]。
2．手術治療：
目前臨床上應用較多的手術治療方法為腦深部電刺激術(deep brain stimulation, DBS)，常見的電刺激部位主要是丘腦底核(subthalamic nucleus)、蒼白球內(nèi)側(cè)核(internal globus pallidus, GPi)及腳橋核(pedunculo pontine nucleus)等。(1)丘腦底核-DBS：目前的研究表明丘腦底核-DBS對于治療中晚期帕金森病患者的步態(tài)障礙有效?；颊咴谛g后6～12個月，無論是否應用多巴胺能藥物，其FOG-Q得分及UPDRS Ⅱ和Ⅲ部分的得分均得到改善，且可以顯著減少患者多巴胺能藥物的劑量[28]。也有研究者認為，丘腦底核-DBS僅對于改善關期步態(tài)障礙有效果而對開期步態(tài)障礙無效。且存在遠期加速步態(tài)障礙及平衡障礙發(fā)展的風險。(2)GPi-DBS：研究表明GPi-DBS對于多巴胺能治療有效的姿勢障礙及凍結(jié)步態(tài)有輕微改善作用，但其效果僅能維持3～4年。且其與丘腦底核-DBS一樣有遠期加速步態(tài)障礙發(fā)展的風險[29]。(3)腳橋核-DBS：研究表明腳橋核-DBS可以大大改善帕金森病患者步態(tài)障礙癥狀，其中低頻(約25 Hz)的腳橋核-DBS被認為對于帕金森病步態(tài)障礙有較好的療效，且對開期的步態(tài)障礙亦有所改善[29]。
3．物理治療：
眾多研究顯示物理治療對于帕金森病步態(tài)及平衡障礙有效。(1)暗示療法：該療法在維持相應步速的同時，應用視覺、聽覺或者體感提示給予患者較低的步行節(jié)律，從而提高患者的步幅。對患者進行感官(視覺、聽覺及體感)的提示，可以彌補本體感覺缺陷，有效地改善帕金森病患者步態(tài)障礙[30]。且近期一項研究提示即使在提示結(jié)束后的2～15 min內(nèi)，患者的步態(tài)障礙仍得到不同程度的緩解[31]。但其療效仍需要大型臨床試驗來證實。(2)運動：近期，運動鍛煉也得到越來越多的關注，總的來說，運動鍛煉對于帕金森病患者的步速、平衡及生活質(zhì)量均有改善作用，甚至可能減少凍結(jié)的發(fā)生。跑步機鍛煉是其中一種比較安全的方式；在動物實驗中，跑步機鍛煉能改善帕金森病模型的平衡和運動功能，亦可增加背側(cè)紋狀體的多巴胺水平；在一項臨床試驗中，經(jīng)過6周的跑步機鍛煉后，患者的Berg平衡試驗及全面運動功能試驗的分值均得到改善[31]；近期的一項大型薈萃分析表明，舞蹈等高難度平衡訓練對于帕金森病患者的平衡功能及步態(tài)障礙有改善作用；PET-CT亦提示當患者跳舞時，基底節(jié)的活動明顯增強[32]。還有部分研究提示太極拳對于早中期的帕金森病患者的平衡障礙有改善作用，同時可以減少跌倒的發(fā)生[33]?？偟膩碚f，幾乎所有的物理訓練均使帕金森病步態(tài)障礙的患者受益。(3)康復訓練：近年來，康復治療在帕金森病步態(tài)障礙患者的治療中得到很大的重視。主要通過被動運動(如：關節(jié)松動、肌肉按摩等)及主動運動(如：姿勢鍛煉、步態(tài)鍛煉及平衡功能鍛煉)來改善步態(tài)及平衡能力[34]。國內(nèi)楊紅旗等[35]研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物干預基礎上輔以步態(tài)及平衡功能訓練，能進一步改善帕金森病患者運動功能及平衡能力，減少患者跌倒次數(shù)，抑制相關并發(fā)癥發(fā)生。另外，國內(nèi)趙軍[36]研究發(fā)現(xiàn)頭針加康復訓練治療帕金森病異常步態(tài)亦具有良好的療效。
帕金森病步態(tài)障礙與患者的生活質(zhì)量息息相關，嚴重影響疾病預后，也與患者認知功能的減退相關，可作為監(jiān)測病情進展的指標。目前，可以通過相關量表、步態(tài)檢測儀器及影像學進行早期診斷。在臨床工作中，我們應對帕金森病步態(tài)障礙患者進行早期診斷，并選擇合理的藥物治療方案，同時結(jié)合物理治療及DBS等治療手段，全面改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。此外，帕金森病步態(tài)障礙的發(fā)生機制、評價方法及有效治療手段仍有待進一步的研究，其與患者病程、病情嚴重程度及多巴胺能藥物治療之間的關系，還存在許多不同的觀點，今后需要開展更多大樣本隨機對照研究，為更好地診斷帕金森病步態(tài)障礙及改善患者生活質(zhì)量提供更有力的證據(jù)。
參考文獻略
