醫(yī)學(xué)論壇報(bào)：觀點(diǎn)聚焦——可切除肝轉(zhuǎn)移，新輔助 or 直接手術(shù)？
想了解肝膽胰腫瘤領(lǐng)域最新進(jìn)展嗎？您的關(guān)注和轉(zhuǎn)發(fā)是我們最大的動(dòng)力！教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外一科主任，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院大外科教研室主任
出診時(shí)間：周二上午，周四下午
對(duì)于可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM），外科切除肝轉(zhuǎn)移灶是最佳的治療方法。然而，并不是所有肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行切除的患者都能長(zhǎng)期生存，切除后患者存在很高的復(fù)發(fā)率。2016年亞當(dāng)（Adam）報(bào)告的法國(guó)保羅布魯斯（Paul Brousse）醫(yī)院近20年肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后患者復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)率為79%。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽胰外一科近10余年肝轉(zhuǎn)移切除患者的生存回顧分析顯示，肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為75%。尤其是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的患者，整體生存明顯低于術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的人群。如何才能降低術(shù)后的復(fù)發(fā)率呢？對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移癌，術(shù)前新輔助化療是否可以減少肝切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率？新輔助化療能否延長(zhǎng)肝轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后生存？這個(gè)問題目前還存在很大的爭(zhēng)議。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院
腫瘤內(nèi)科
可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)行新輔助化療 CRLM治療策略的制定是當(dāng)今晚期結(jié)直腸癌治療的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，其中可切除的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助治療一直是個(gè)爭(zhēng)議的話題，至今沒有明確的答案。 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南給出了兩個(gè)平行的選擇——直接手術(shù)或者先行新輔助化療后再手術(shù)，然而，NCCN指南并未確切說明哪些患者應(yīng)該直接手術(shù)，而哪些患者應(yīng)該先接受新輔助化療后再行手術(shù)切除。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）專家共識(shí)則相對(duì)明確地推薦，單個(gè)≤2 cm的轉(zhuǎn)移灶可直接手術(shù)，除此之外均應(yīng)該接受新輔助化療。1、新輔助化療可為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的CRLM患者帶來獲益 對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移患者而言，新輔助治療的主要目的不是縮小病灶以利于外科醫(yī)生行手術(shù)切除，在筆者看來，其價(jià)值在于了解腫瘤的生物學(xué)行為，篩選出極易早期復(fù)發(fā)而不能從切除手術(shù)中獲益的患者，同時(shí)盡可能降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
單個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶≤2 cm的患者可以直接手術(shù)，這基本沒有什么爭(zhēng)議。但是對(duì)于其他患者，應(yīng)該因人而異，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來決定。目前，臨床上對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移患者通常采用紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）評(píng)分法。以下5條中每1條計(jì)為1分，總計(jì)1分以上的患者建議先行新輔助化療。肝轉(zhuǎn)移數(shù)目＞1個(gè)；肝轉(zhuǎn)移最大病灶≥5 cm；原發(fā)腫瘤切除至轉(zhuǎn)移出現(xiàn)＜12個(gè)月；原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性；癌胚抗原（CEA）＞200 ng/ml。 然而，新輔助化療的臨床研究數(shù)據(jù)并不能令人滿意。EORTC 40983研究對(duì)比了可切除的肝轉(zhuǎn)移患者單純接受手術(shù)治療與術(shù)前術(shù)后各行6個(gè)周期FOLFOX方案（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、四氫葉酸）化療的生存差異，結(jié)果并未顯示圍手術(shù)期化療患者比單純手術(shù)患者獲得了額外的生存獲益。但是仔細(xì)觀察40983研究中患者的特征，不難發(fā)現(xiàn)該研究入組的患者大多是低風(fēng)險(xiǎn)患者，且76%的患者肝轉(zhuǎn)移數(shù)目均為1~2個(gè)。薩拜（Sarbye）等學(xué)者于2015年發(fā)表在《外科學(xué)年鑒》（Ann Surg）雜志的一項(xiàng)研究，對(duì)40983研究的結(jié)果進(jìn)行了客觀的分析。他們發(fā)現(xiàn)，接近一半的患者為原發(fā)灶N0的患者，一半患者的肝轉(zhuǎn)移為單發(fā)，而CEA＜30 ng/ml的患者比例更是達(dá)到70%。由此看出，40983研究入組的肝轉(zhuǎn)移患者大多病情偏早，手術(shù)后中位總生存（OS）期超過了60個(gè)月，由于本身復(fù)發(fā)概率低，手術(shù)帶來的獲益已經(jīng)足夠大，因此新輔助化療的獲益就不明顯。另外，除了選擇偏倚外，入組患者化療完成率低、手術(shù)切除完成率低于預(yù)期等種種因素，也是最終造成OS陰性結(jié)果的原因。因此，40983研究的陰性結(jié)果很大程度上是由于入組患者風(fēng)險(xiǎn)較低造成的，而新輔助化療的獲益應(yīng)該更多是體現(xiàn)在高風(fēng)險(xiǎn)的患者人群中。 近期，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邢寶才教授團(tuán)隊(duì)在《腫瘤靶標(biāo)》（Oncotarget）雜志發(fā)表了可切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行新輔助化療的薈萃（Meta）分析結(jié)果。他們分析回顧了近年來的18項(xiàng)關(guān)于CRLM新輔助治療的研究，共計(jì)6254例患者。根據(jù)不同研究所選取的不同研究終點(diǎn)，CRLM新輔助治療較直接手術(shù)的3年和5年OS風(fēng)險(xiǎn)比（HR）均為1.19，3年和5年無疾病生存（DFS）的HR分別為1.28和1.38。將綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CRS）高危組的患者進(jìn)行新輔助治療的4篇回顧性研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，新輔助化療較直接手術(shù)能夠明顯改善這部分患者的長(zhǎng)期生存，5年OS風(fēng)險(xiǎn)降低30%（HR 0.69，P＜0.001），而在低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人群中，HR為1.10。該研究給我們的啟示是，對(duì)于初始可切除的CRLM，手術(shù)切除前的新輔助化療可以給具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者帶來顯著的生存獲益。2、新輔助化療是否應(yīng)聯(lián)合靶向藥物仍有待證據(jù)支持 在新輔助治療方案中，化療基礎(chǔ)上是否要加用靶向藥物又是一個(gè)敏感話題。談到這個(gè)問題，首先會(huì)想到的便是NEW EPOC研究，該研究針對(duì)初始可切除的K-RAS野生型肝轉(zhuǎn)移患者，比較了采用西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療進(jìn)行圍手術(shù)期治療是否可進(jìn)一步提高患者的無進(jìn)展生存（PFS）。普里姆羅斯（J. N. Primrose）在2013年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告了該研究的中期分析結(jié)果，出人意料的是，西妥昔單抗聯(lián)合化療組較單純化療組的PFS更差。據(jù)此，目前NCCN指南建議在可切除CRLM患者的新輔助治療中應(yīng)慎重選擇化療聯(lián)合靶向治療的策略。但是，這只是單一研究的數(shù)據(jù)，而且該研究所納入的人群、化療方案的配伍等方面存在設(shè)計(jì)缺陷，肝臟外科手術(shù)質(zhì)量也有較大爭(zhēng)議，因此，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎看待NEW EPOC研究結(jié)果。 新輔助治療期間靶向藥物的使用目的是篩選腫瘤生物學(xué)行為，剔除那些高度惡性、生物學(xué)行為極差快速進(jìn)展的患者，同時(shí)最大可能地獲得腫瘤退縮分級(jí)（TRG），最大程度地降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。但是，這些目前尚無臨床研究數(shù)據(jù)支持。 綜上所述，我們認(rèn)為可切除的CRLM患者應(yīng)該進(jìn)行新輔助化療，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分越高的患者越為重要。至于新輔助化療是否應(yīng)該加上靶向藥物，目前保留慎重選擇的觀點(diǎn)，等待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。 可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)直接手術(shù) 20世紀(jì)，已經(jīng)有學(xué)者對(duì)于可切除的CRLM患者是否應(yīng)該接受新輔助化療的問題進(jìn)行了探索性研究，但大部分研究均為圍手術(shù)期化療，且主要的化療藥物是5-氟尿嘧啶，多數(shù)結(jié)果均不支持新輔助化療。但是，隨著90年代末期奧沙利鉑和伊立替康的應(yīng)用，以及抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的靶向藥物出現(xiàn)，CRLM是否應(yīng)行新輔助化療再次成為熱點(diǎn)議題。1、CRLM患者應(yīng)用新輔助化療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 目前，ESMO指南對(duì)于初始可切除的CRLM患者治療推薦使用FOLFOX方案，不推薦使用靶向藥物。美國(guó)NCCN指南對(duì)此也有推薦，但是研究證據(jù)級(jí)別較低。有學(xué)者諾德林格（Nordlinger）認(rèn)為，無論患者是否屬于初始可切除的CRLM，都應(yīng)該首先采用術(shù)前新輔助化療。 關(guān)于CRLM的新輔助化療，目前僅有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）存在。 盡管該研究結(jié)果顯示，對(duì)于可切除的CRLM給予圍手術(shù)期化療（FOLFOX4方案）可以改善患者的PFS，圍手術(shù)期化療組術(shù)后3年P(guān)FS率較單獨(dú)手術(shù)組提高了9.2%（42.4%對(duì)33.2%，P＝0.025），表明圍手術(shù)期化療能夠?yàn)榭汕谐腃RLM患者帶來益處，但是其對(duì)OS的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 該研究發(fā)現(xiàn)，在化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并沒有達(dá)到優(yōu)于單純化療的效果。單純化療組PFS期為20.5個(gè)月，西妥昔單抗聯(lián)合化療組療效更差，PFS期為14.1個(gè)月。 基于此，從循證醫(yī)學(xué)角度考慮，目前尚無有力證據(jù)證明可切除的CRLM患者應(yīng)該采用術(shù)前新輔助化療。 新輔助化療在理論上具有以下優(yōu)點(diǎn)。①可以盡早治療肝內(nèi)的微小播散轉(zhuǎn)移病灶；②通過縮小肝轉(zhuǎn)移灶而保留更多剩余肝實(shí)質(zhì)；③術(shù)前即可判斷化療有效性，從而有助于選擇術(shù)后輔助化療方案。然而，新輔助化療同樣存在負(fù)面影響。 肝竇血管損傷是一種常見的化療相關(guān)并發(fā)癥，表現(xiàn)為肝竇血管擴(kuò)張出血，肝竇周圍肝細(xì)胞壞死，肝竇纖維化及靜脈閉塞。研究表明，在術(shù)前接受以奧沙利鉑為主方案化療的患者，超過50%會(huì)出現(xiàn)肝竇損傷，即肝竇阻塞綜合征（SOS）。 脂肪性肝炎（CASH）是另一種常見的化療并發(fā)癥，主要是由于使用伊立替康引起，在肥胖患者更易出現(xiàn)。肝臟脂肪變性是指肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪聚集，目前的研究發(fā)現(xiàn)，所有CRLM的術(shù)前化療藥物都可能會(huì)引起患者肝臟脂肪變性?，F(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，術(shù)前化療所致肝臟脂肪變性也會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，尤其是擬行大范圍肝切除或者是需要輸血的患者。2. 術(shù)前新輔助化療可能導(dǎo)致微小肝轉(zhuǎn)移灶消失（DLM），使患者無法達(dá)到根治性切除。 奧沙利鉑、伊立替康以及靶向藥物的應(yīng)用，使化療的有效性越來越高，如果化療周期數(shù)目過多，會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移病灶消失。但是，影像學(xué)上的病灶消失并不代表真正意義上的病理完全緩解（pCR）。研究表明，影像學(xué)消失的病灶經(jīng)手術(shù)切除后，有80%以上的患者仍可見腫瘤殘存。若術(shù)中無法發(fā)現(xiàn)病灶，在后期的隨訪中可能會(huì)出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。3. 一些患者可能在化療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展，從而失去手術(shù)切除的治愈性機(jī)會(huì)。 a. 肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病情況。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者中有接近一半患者肝轉(zhuǎn)移呈多葉分布，常須聯(lián)合大范圍肝切除。術(shù)前化療可能不可避免地導(dǎo)致“黃肝”（脂肪性肝炎）、“藍(lán)肝”（肝竇損傷）以及出血、感染等相關(guān)合并癥。若同期切除，除手術(shù)創(chuàng)傷外，肝臟功能的恢復(fù)、化療的損傷，勢(shì)必會(huì)使手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高。
b. 原發(fā)灶癥狀。同時(shí)存在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌原發(fā)灶局部分期往往較晚，粘連、梗阻、穿孔、侵犯周圍器官的情況常見，在術(shù)中有時(shí)也可能會(huì)出現(xiàn)聯(lián)合臟器切除的情況。另外，一些術(shù)前的藥物治療也會(huì)增加原發(fā)病灶的切除風(fēng)險(xiǎn)。所以，結(jié)直腸外科醫(yī)生在選擇原發(fā)灶切除術(shù)式時(shí)，對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也非常重要。3、多項(xiàng)回顧性研究結(jié)果均不支持應(yīng)用新輔助化療 2010年，Adam等學(xué)者發(fā)表的研究對(duì)單發(fā)、異時(shí)性CRLM是否行新輔助治療給出了否定的答案。在這項(xiàng)回顧性研究中，術(shù)前行與未行新輔助治療的患者3年、5年DFS和OS均沒有顯著差異。2015年，基于另一項(xiàng)研究分析中是否行新輔助化療對(duì)于患者DFS和OS均無顯著影響的結(jié)果，邦尼（Bonney）等學(xué)者對(duì)單發(fā)的同時(shí)性CRLM是否行新輔助治療同樣給出了否定答案。即使是EORTC 40983研究，2012年重新分組分析的結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療僅在CEA升高及體能狀況（PS）評(píng)分正常的患者中獲益，對(duì)于其他患者并無顯著獲益。 2016年4月，Oncotarget雜志發(fā)表了由我院邢寶才教授開展的一項(xiàng)關(guān)于可切除CRLM患者術(shù)前新輔助化療療效的薈萃分析。來自18項(xiàng)臨床研究的6254例患者納入該研究，其中僅有1項(xiàng)研究證明新輔助化療可以改善患者OS——田中（Tanaka）等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，行新輔助化療的可切除患者1、3、5年OS期分別為97.8個(gè)月、67.0個(gè)月和38.9個(gè)月，未行新輔助化療的患者則分別為86.3個(gè)月、51.8個(gè)月和20.7個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.039）。該薈萃分析通過對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于所有可切除的CRLM患者行術(shù)前新輔助化療并不獲益，新輔助化療組5年DFS和5年OS的HR分別為1.38（P＝0.00）和1.19（P＝0.03）。 綜上所述，對(duì)于可切除的CRLM患者，在沒有循證醫(yī)學(xué)得出最終結(jié)果之前，應(yīng)考慮手術(shù)直接切除。 可切除的肝轉(zhuǎn)移是否應(yīng)該進(jìn)行新輔助化療是近幾年大家討論的熱點(diǎn)。EORTC 40983研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組與單純手術(shù)組患者比較，PFS有顯著獲益，OS獲益不明顯。2015年來自荷蘭的多中心回顧性研究顯示，對(duì)于高危復(fù)發(fā)組患者，新輔助化療可以延長(zhǎng)生存。2015年發(fā)表的ESMO肝轉(zhuǎn)移指南薈萃了近些年這方面的最新研究成果，提出對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該在綜合考慮肝切除的難度與腫瘤生物學(xué)行為這兩方面因素的情況下決定是否進(jìn)行新輔助化療。 總之，目前的觀點(diǎn)應(yīng)該是不能簡(jiǎn)單地回答可切除的肝轉(zhuǎn)移做還是不做新輔助化療，需要根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療策略。
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