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神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）是一組來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤。近幾十年來，臨床發(fā)病率顯著增加，胃腸胰腺NET（GEP-NET） 約占分化良好的NET的70%，現(xiàn)已成為美國第二大胃腸道癌癥。轉(zhuǎn)移性NET患者的生存結(jié)果在很大程度上取決于腫瘤分級和原發(fā)部位，中位總生存期（OS）從分化良好結(jié)直腸NET患者的約2.3年到分化良好小腸NET患者的近6年不等。

中腸NET，以前稱為類癌，起源于空腸、回腸和盲腸，是分化良好的晚期GEP-NET最常見的亞型，經(jīng)常分泌血清素和其他血管活性物質(zhì)，可致類癌綜合征，引發(fā)潮紅和腹瀉等癥狀。幾乎所有中腸NET都在細胞表面表達生長抑素受體，這一特性可用于診斷和治療。

生長抑素類似物，包括奧曲肽和蘭瑞肽，是大多數(shù)轉(zhuǎn)移性低級或中級 GEP-NET 患者的標準一線治療方法。生長抑素類似物最初開發(fā)用于控制與類癌綜合征和功能性胰腺 NET 相關的癥狀，隨后在2項安慰劑對照研究中顯示出抑制腫瘤進展的能力。回顧性研究表明高劑量生長抑素類似物對類癌綜合征患者有一些姑息性的益處，但對腫瘤進展的影響基本未知。

放射性核素標記的生長抑素類似物是治療GEP-NET的靶向方法，這種療法稱為肽受體放射性核素治療（PRRT），是使用螯合劑分子將放射性核素與生長抑素類似物結(jié)合，向表達生長抑素受體的腫瘤進行靶向輻射。放射性標記的生長抑素類似物¹⁷⁷1Lu-Dotatate由一種發(fā)射β射線的放射性核素¹⁷⁷Lu與一種高親和力的生長抑素類似物（奧曲酸）通過DOTA 螯合劑分子結(jié)合而成。

¹⁷⁷Lu-Dotatate的療效和安全性在NETTER-1研究中進行了評估，NETTER-1是第一項報告PRRT在NET中的應用的國際性隨機Ⅲ期臨床研究，共招募了來自歐洲和美國8個國家41個中心的患者。患者年齡在18歲及以上，患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性、分化良好（Ki67≤20%）、生長抑素受體陽性的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Karnofsky體力狀態(tài)評分≥60，并且在固定劑量的長效奧曲肽治療后疾病進展?；颊弑?∶1隨機分配接受4個周期的¹⁷⁷Lu-Dotatate靜脈注射每8周一次加長效奧曲肽30 mg肌肉注射每8周一次（完成¹⁷⁷Lu-Dotatate治療后每4周一次）（¹⁷⁷Lu-Dotatate組），或單用高劑量長效奧曲肽60 mg每4周一次（對照組）。研究達到了使用¹⁷⁷Lu-Dotatate顯著改善無進展生存期（PFS）的主要目標，風險比（HR）為 0.18（P<0.0001）^。177Lu-Dotatate因此獲歐洲藥品管理局和美國食品藥品管理局的上市許可。本文在此報告預先設定的總生存期（OS）和長期安全性的最終分析結(jié)果。

OS是NETTER-1研究的關鍵次要終點。安全性也是一個次要終點。按研究方案的規(guī)定，最終的OS分析在發(fā)生158例死亡或最后一例患者隨機分組后5年進行，以先發(fā)生者為準。經(jīng)中央評審確認疾病進展、未確診進展而停止研究治療、或完成18個月的治療后，患者進入長期隨訪期，并可根據(jù)醫(yī)生的建議接受進一步的抗癌治療。在長期隨訪期間，僅1??Lu-Dotatate 組報告了特別關注的不良事件（即血液毒性、心血管事件和腎毒性，無論因果關系如何），研究方案規(guī)定不需要在長期隨訪期間報告兩個研究組的所有不良事件。預先指定的長期隨訪安全性分析的重點是腎功能和繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

從2012年9月6日到2016年1月14日，231例患者入組并隨機分配，¹⁷⁷Lu-Dotatate組117例，對照組114例。8例患者未接受研究藥物治療，因此安全人群包括223例患者（圖1）。1例患者被隨機分配到¹⁷⁷Lu-Dotatate，但接受了長效奧曲肽60mg，因此被納入對照組安全性人群。231例患者中有200例（87%）進入長期隨訪，其中¹⁷⁷Lu-Dotatate組117例患者中有101例（86%），對照組114例患者中有99例（87%）。

預先設定的OS的最終分析在最后一例患者被隨機分配5年（當時發(fā)生了 142 例死亡）后進行；¹⁷⁷Lu-Dotatate組的中位隨訪時間為76.3個月，對照組為76.5個月。

圖1. 入組流程

結(jié)果顯示，OS次要終點未達到：¹⁷⁷Lu-Dotatate組的中位OS為48.0個月（95% CI 37.4~55.2個月），對照組為36.3個月（25.9~51.7個月）（HR 0.84，95% CI 0.60~1.17；P=0.30）。兩組的1年OS率分別為91.0% vs 79.7%，2年OS率76.0% vs 62.7%，3年OS率61.4% vs 50.1%，4年OS率49.5% vs 41.8%，5年OS率37.1% vs 35.4%。見圖2。

圖2. OS結(jié)果 

使用秩保持結(jié)構(gòu)失效時間模型進行敏感性分析，調(diào)整了對照組中交叉到 PRRT 的患者（36%）的生存率，對照組調(diào)整后的中位OS為 30.9 個月，¹⁷⁷Lu-Dotatate組相比于對照組的OS HR為0.73（圖 3）。

圖3. 考慮了長期隨訪期間對照組交叉到任何 PRRT治療的OS的秩保持結(jié)構(gòu)失效時間分析

在整個研究期間，¹⁷⁷Lu-Dotatate組111例患者中有7例（6%）出現(xiàn)≥3級治療相關嚴重不良事件。在長期隨訪期間，¹⁷⁷Lu-Dotatatee組≥3級治療相關嚴重不良事件發(fā)生率低，111例中有 3例（3%）。值得指出的是，在安全性分析截止（2016年6月30日）后，未報告有新的治療相關嚴重不良事件出現(xiàn)。

111例接受¹⁷⁷Lu-Dotatate治療的患者中有2例（2%）出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合征，其中1例在隨機分組后33個月死亡（此人是唯一報告的¹⁷⁷Lu-Dotatate治療相關死亡）。在長期隨訪期間，沒有報告新的骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病病例。

在整個研究期間，無論因果關系如何，¹⁷⁷Lu-Dotatate組111例患者中有6例（5%）出現(xiàn)了≥3級腎毒性，對照組112例中有4例（4%）。在長期隨訪中，¹⁷⁷Lu-Dotatate組沒有其他患者出現(xiàn)任何≥3級腎毒性。

與高劑量長效奧曲肽相比，¹⁷⁷Lu-Dotatate治療沒有顯著改善OS。盡管兩組的最終OS差別未達到統(tǒng)計學顯著性，但從絕對值來看，¹⁷⁷Lu-Dotatate治療與單獨使用高劑量長效奧曲肽治療的中位OS有11.7個月的差異，這可能是有臨床意義的。此外，長期隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，確證了之前報道的¹⁷⁷Lu-Dotatate的安全性。結(jié)合先前的PFS獲益結(jié)果，支持在晚期、生長抑素類似物治療后進展、分化良好的 1 級和 2 級中腸 NET 患者人群中使用¹⁷⁷Lu-Dotatate。