早在20世紀(jì)80年代，生物治療就被譽(yù)為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療手段，但其臨床療效卻一直滯后于理論研究，始終未能與另三種治療手段并駕齊驅(qū)。這一現(xiàn)象在進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)有了徹底的改變，靶向藥物的研發(fā)應(yīng)用已獲臨床肯定，并成為部分腫瘤綜合治療的重要組成部分。近幾年，首個(gè)腫瘤自體樹突狀細(xì)胞疫苗Sipuleucel-T、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)特異性單抗Ipilimumab、程序性死亡受體1(PD-1)的單克隆抗體藥物Nivolumab又相繼上市，使得生物治療在臨床上日益占據(jù)重要地位，Science雜志將腫瘤免疫療法列為2013年值得關(guān)注的六大科學(xué)領(lǐng)域之一。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，生物治療重點(diǎn)關(guān)注腫瘤與人體的生物學(xué)反應(yīng)，對(duì)患者的機(jī)體損傷相對(duì)較小。但隨著研究的深入和應(yīng)用的增多，一些獨(dú)特的不良反應(yīng)逐漸被認(rèn)識(shí)和關(guān)注。有些免疫反應(yīng)往往影響全身，輕則引起不適、變態(tài)反應(yīng)，重則導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至造成死亡。
2006年，轟動(dòng)醫(yī)學(xué)界的一則重要新聞事件是一項(xiàng)雖僅幾個(gè)人參與，但后果嚴(yán)重、影響重大的臨床試驗(yàn)[1]。當(dāng)年3月，英國(guó)一家臨床藥物試驗(yàn)公司在給8名健康受試者(2名為安慰劑對(duì)照)應(yīng)用了德國(guó)TeGenero公司研制的一種針對(duì)CD28陽(yáng)性T細(xì)胞的人源化單克隆抗體，用于治療自身免疫性疾病和白血病。然而，僅在第一次用藥數(shù)小時(shí)后，6名志愿者出現(xiàn)了嚴(yán)重的后果，激發(fā)了體內(nèi)'細(xì)胞因子風(fēng)暴'(cytokine storm)，相繼出現(xiàn)不同程度的肺、腎衰竭和凝血機(jī)制障礙，雖經(jīng)積極救治，帶給6名應(yīng)試者的是承受免疫系統(tǒng)損壞的終身痛苦，德國(guó)這家制藥公司也在當(dāng)年7月宣布破產(chǎn)。
TGN1412災(zāi)難性事件的發(fā)生震驚了從事藥物安全性評(píng)價(jià)的各國(guó)學(xué)者。英國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對(duì)此事做了調(diào)查，但并未發(fā)現(xiàn)TGN1412制造和使用環(huán)節(jié)出現(xiàn)任何關(guān)鍵或主要的失誤。臨床前對(duì)老鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的藥物測(cè)試顯示，TGN1412是安全的，但是當(dāng)這種藥物按給猴子注射的1/500的劑量水平注射到人體后，卻引起了人體內(nèi)T細(xì)胞的大量產(chǎn)生，從而大大刺激了應(yīng)試者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致出現(xiàn)多臟器衰竭。人們開始思考如何在將來(lái)的藥物試驗(yàn)中提高安全系數(shù)，臨床前安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)性原則是否需要更新或進(jìn)行一定的補(bǔ)充。
在TGN1412后時(shí)代，越來(lái)越多的科學(xué)家和藥品管理、使用機(jī)構(gòu)對(duì)單克隆抗體的使用都更加謹(jǐn)慎，以避免類似事件的發(fā)生。通過(guò)對(duì)這一事件的反思和發(fā)生機(jī)制的深入研究，逐步發(fā)現(xiàn)[2,3,4]，造成這一事件的原因主要是大量細(xì)胞因子短時(shí)集中釋放；造成毒性反應(yīng)的細(xì)胞因子主要包括腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)和白細(xì)胞介素(IL)等；CD4+ T細(xì)胞是這些細(xì)胞因子的主要來(lái)源，TGN1412可以刺激CD4+ CD45RO+的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未出現(xiàn)類似反應(yīng)可能源于動(dòng)物和人體免疫系統(tǒng)存在差異，在老鼠體內(nèi)，TGN1412引起的免疫反應(yīng)與人體有很大區(qū)別；靈長(zhǎng)類動(dòng)物中雖有CD4+的T細(xì)胞，但后者不表達(dá)CD28，故不會(huì)受TGN1412激動(dòng)；而在人體內(nèi)，試驗(yàn)劑量的TGN1412雖遠(yuǎn)低于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)劑量，但已可使體內(nèi)CD28受體飽和，觸發(fā)大量細(xì)胞因子釋放從而引起人體免疫系統(tǒng)的徹底崩潰。
其實(shí)這一現(xiàn)象最早在20世紀(jì)90年代初抗移植排斥反應(yīng)藥莫羅莫那——CD3單抗(muromonab-CD3, OKT3)的使用中即已發(fā)現(xiàn)[5]，只是由于藥物類型的不同導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的嚴(yán)重程度不同，當(dāng)時(shí)未引起重視?；谄渑R床表現(xiàn)的本質(zhì)原因，現(xiàn)已統(tǒng)一命名為細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)，指淋巴細(xì)胞在應(yīng)用單克隆抗體、細(xì)胞因子等治療或感染后出現(xiàn)活化、溶解，并釋放出大量細(xì)胞因子所導(dǎo)致的一組臨床綜合征。具體地說(shuō)，單克隆抗體等藥物在體內(nèi)與靶細(xì)胞相關(guān)抗原結(jié)合后，產(chǎn)生活化并釋放趨化因子富集單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞至結(jié)合區(qū)域，發(fā)生免疫反應(yīng)，激發(fā)靶細(xì)胞破壞或凋亡，靶細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子釋放入血，達(dá)到一定數(shù)量并產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)，出現(xiàn)的一系列臨床特異性表現(xiàn)，稱為CRS。
OKT3為鼠源性IgG2的免疫球蛋白，能特異地與人T細(xì)胞的抗原(CD3)結(jié)合，而阻斷T細(xì)胞的增殖和功能，起到免疫抑制作用，經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療器官移植的排斥反應(yīng)，在臨床用藥過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)了該藥在其他疾病方面的一些治療作用。用藥后可能激活T細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子和T細(xì)胞破壞，發(fā)生CRS。用藥前預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇可以減輕CRS發(fā)生的嚴(yán)重程度。
除了TGN1412和OKT3之外，近年來(lái)，利妥昔單抗(rituximab)導(dǎo)致的CRS也逐漸引起關(guān)注，文獻(xiàn)報(bào)道較多。早在利妥昔單抗上市之初，1999年Lim等[6]報(bào)道l例慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)女性患者在輸注利妥昔單抗后2 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)，即刻停止輸注，對(duì)癥處理。1 h后仍出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難，9 h后因呼吸循環(huán)衰竭死亡。同期Winkler等[7]報(bào)道了9例利妥昔單抗治療CLL導(dǎo)致CRS的死亡病例，臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，癥狀多在輸注利妥昔單抗25～50 mg后出現(xiàn)，表現(xiàn)為急劇高熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、低血壓和呼吸困難等臨床癥狀，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用利妥昔單抗后90 min時(shí)存在一細(xì)胞因子的高峰，釋放IL-6和TNF-α，部分患者還有IFN-γ，用藥12 h后還可見外周血淋巴細(xì)胞和血小板的明顯下降(較基線值下降>50 %)，肝酶、乳酸脫氫酶和D-二聚體升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。作者提出CRS在CLL的發(fā)生主要表現(xiàn)在外周淋巴細(xì)胞數(shù)較高患者(>50×109/L)，其發(fā)病機(jī)制可能與T細(xì)胞的活化、溶解相關(guān)；治療前給予足夠劑量的糖皮質(zhì)激素(例如靜脈用地塞米松5～10 mg或者甲潑尼龍40～80 mg)可能可以預(yù)防CRS的發(fā)生；在外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值較高患者不宜使用利妥昔單抗，或可以考慮將單次劑量分段分次使用。2001年Kunzmann等[8]報(bào)道了1例彌漫大B淋巴瘤患者在應(yīng)用利妥昔單抗13 h后死于嚴(yán)重心血管并發(fā)癥患者的尸檢結(jié)果。因該患者腫瘤負(fù)荷較大，且治療前在循環(huán)血中已發(fā)現(xiàn)了淋巴瘤細(xì)胞，對(duì)可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)已有了預(yù)案，包括分段并緩慢靜滴使用利妥昔單抗和預(yù)防用藥，但在利妥昔單抗使用了僅42.5 mg時(shí)即出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，停藥后仍持續(xù)惡化。尸檢顯示在腦、心和肺的微血管中出現(xiàn)的廣泛的白細(xì)胞淤滯，推測(cè)是用藥后出現(xiàn)了CRS，導(dǎo)致免疫復(fù)合物和腫瘤細(xì)胞的廣泛聚集和微小血管癌栓。
人源化CD52單克隆抗體alemtuzumab(阿侖單抗)用于淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤，是發(fā)生CRS的又一個(gè)常見藥物。為減輕CRS，推薦用藥前預(yù)防性使用對(duì)乙酰氨基酚和苯海拉明，并且采用分段的劑量遞增用法，初次使用3 mg，靜脈輸液持續(xù)2 h以上，如患者可以耐受，第2天劑量增至10 mg，如還可以耐受，第3天加量為30 mg，以后可隔日用藥(每次劑量不超過(guò)30 mg，每周累計(jì)劑量不超過(guò)90 mg)。
兩個(gè)針對(duì)IL-2受體的單抗也有CRS的報(bào)道[9]，Basiliximab巴利昔單抗是一種鼠／人嵌合的單克隆抗體(IgG1K)。它能定向拮抗IL-2的受體α鏈(CD25抗原)，CD25抗原表達(dá)于T-淋巴細(xì)胞表面；Daclizumab達(dá)利珠單抗是一種重組并人源化的IgG1 (G亞型免疫球蛋白)抗TAC抗體，含90％人IgG序列和10％的鼠序列。其功能類似于IL-2受體拮抗劑，與IL-2受體復(fù)合物(在激活的T細(xì)胞表面表達(dá))的a-亞單位或TAC亞單位高特異性結(jié)合，從而抑制IL-2介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞激活。
CRS常見于一些單克隆抗體尤其是淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗體的治療中，患者多為血液系統(tǒng)惡性腫瘤如白血病、淋巴瘤，也可偶見于實(shí)體腫瘤或非腫瘤(如器官移植)患者，且初治、高腫瘤負(fù)荷者多見。CRS的發(fā)生并不僅見于單抗制劑，也見于其他藥物，但更為少見，多為個(gè)案報(bào)道，且CRS的發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重程度均有所不同。如化療藥阿糖胞苷[10]、奧沙利鉑[11]。作為一種免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于腫瘤臨床的來(lái)那度胺，體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可以刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞釋放IL-2和IFN-γ，應(yīng)用于CLL患者后，可以上調(diào)共刺激分子CD80，導(dǎo)致放大的T細(xì)胞活化，出現(xiàn)CRS[12]。日本的Nakamura等[13]報(bào)道1例IgG型老年復(fù)治男性MM患者，在應(yīng)用來(lái)那度胺25 mg/d后，第4天出現(xiàn)高熱，胸腹部CT掃描未見感染病灶，血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6和TNF-α上升，停藥并對(duì)癥處理后患者第6天癥狀好轉(zhuǎn)，并伴有血液學(xué)免疫球蛋白輕鏈值的下降，第12天恢復(fù)用藥，來(lái)那度胺降量為20 mg/d，并合用地塞米松4 mg/d，患者未再出現(xiàn)類似癥狀，4個(gè)周期治療后病情明顯緩解。
獲得性T細(xì)胞免疫治療技術(shù)也是近年臨床熱點(diǎn)，目前發(fā)展的T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體(CAR-T)和T細(xì)胞受體(TCR-T)技術(shù)，從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞，通過(guò)基因工程的方法編碼一個(gè)針對(duì)特定腫瘤抗原的特異性抗體的識(shí)別區(qū)，使T細(xì)胞表達(dá)CAR或TCR，然后這些淋巴細(xì)胞就可特異地殺傷腫瘤。對(duì)白血病和淋巴瘤的臨床試驗(yàn)效果很好，但因?yàn)樯婕按罅康挠谢钚缘拿庖呒?xì)胞回輸，CRS是一個(gè)必須重視的不良反應(yīng)[14]。
Makino等[15]認(rèn)為利妥昔單抗出現(xiàn)CRS的機(jī)制是該單抗與CD20陽(yáng)性淋巴細(xì)胞交聯(lián)，隨后出現(xiàn)補(bǔ)體激活，2 h內(nèi)即可出現(xiàn)靶細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細(xì)胞聚集；繼之出現(xiàn)肝酶增高，D-二聚體、乳酸脫氫酶水平升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，繼續(xù)發(fā)展則出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，有的患者還可能伴發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(HS)，并且向MODS惡性發(fā)展[16]。
CRS的發(fā)生機(jī)制可能是[9,17]：(1)可溶性抗體通過(guò)其抗原特異性決定簇，與相應(yīng)細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生活化，釋放大量細(xì)胞因子；(2)抗體通過(guò)其Fc段與非效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，產(chǎn)生類似旁觀者效應(yīng)，激活相應(yīng)結(jié)合細(xì)胞釋放細(xì)胞因子；(3)單克隆抗體的鼠源性部分產(chǎn)生的'抗抗體'，激活免疫學(xué)反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子。當(dāng)然，人體的免疫系統(tǒng)是個(gè)復(fù)雜體系，可能存在著多種機(jī)制交叉反應(yīng)和激活。
早期表現(xiàn)易與輸注反應(yīng)相混淆，典型的CRS癥狀多數(shù)表現(xiàn)為輕中度，少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，甚至猝死。部分癥狀可能是因肺、肝、脾等器官內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除抗原-抗體免疫復(fù)合物而產(chǎn)生(表1)。這些癥狀的產(chǎn)生一般始于首次應(yīng)用單克隆抗體輸注后的1～2 h內(nèi)，暫停輸注及應(yīng)用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素后，輕者即能減輕。在利妥昔單抗治療惡性淋巴瘤中，也有報(bào)道即使預(yù)防性使用了對(duì)乙酰氨基酚和苯海拉明，仍可見CRS的發(fā)生。
細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的可能臨床表現(xiàn)
細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)的可能臨床表現(xiàn)
| 器官系統(tǒng) | 臨床表現(xiàn) |
|---|---|
| 一般表現(xiàn) | 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、不適感、疲乏、食欲不振、肌肉關(guān)節(jié)酸痛 |
| 皮膚 | 皮疹 |
| 胃腸道 | 咽痛、舌咽腫脹、惡心、嘔吐、腹瀉 |
| 呼吸系統(tǒng) | 呼吸急促、低氧血癥 |
| 心血管系統(tǒng) | 心動(dòng)過(guò)速、脈壓增大、低血壓、心輸出量增加(早期)、心輸出量減少可能(后期) |
| 凝血系統(tǒng) | D-二聚體升高、低纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、出血表現(xiàn) |
| 腎臟 | 氮質(zhì)血癥 |
| 肝臟 | 氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高 |
| 神經(jīng)系統(tǒng) | 頭痛、精神異常、譫妄、胡言亂語(yǔ)或失語(yǔ)、出現(xiàn)幻覺、肢體震顫、步態(tài)不穩(wěn)、抽搐或驚厥 |
CRS發(fā)生時(shí)，除了細(xì)胞因子的釋放，還可見有趨化因子、氧自由基、補(bǔ)體和凝血因子的水平升高，主要影響的免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞。特征性表現(xiàn)用藥后1～2 h出現(xiàn)TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-6血清水平升高，部分病例還可見和IL-4、IL-5、IL-8、IL-10 IL-12、IL-13、IL-17、IL-22和補(bǔ)體水平升高，實(shí)驗(yàn)室檢查中升高的指標(biāo)還有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、CRP、血肌酐、D-二聚體、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、血磷、尿酸，下降的指標(biāo)有血鈣、血漿蛋白、血紅蛋白、血小板和白細(xì)胞[18,19]。還可能伴發(fā)其他反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、SIRS、HS和MODS。不同藥物發(fā)生CRS時(shí)不同細(xì)胞因子釋放的增高程度可能有差異，如TGN1412可見IL-2的明顯升高[20]，貝伐珠單抗則見TNF-α升高更明顯[9]。
按NCI-CTCAE(V4.0)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[21]，將CRS定義為由細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致產(chǎn)生的以惡心、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、皮疹和呼吸困難等為特征性表現(xiàn)的一組臨床紊亂綜合征，分級(jí)如下：1級(jí)：輕度反應(yīng)，可以不中斷治療，無(wú)需特別干預(yù)性治療；2級(jí)：需要干預(yù)治療或者中斷治療，需快速地對(duì)癥治療(如使用抗組胺藥、NSAID、麻醉性藥物、靜脈給藥)，采取預(yù)防性醫(yī)療手段≤24 h ；3級(jí)：需延長(zhǎng)治療(如：對(duì)癥治療和／或輸液干預(yù)后仍不能快速緩解)，或緩解后復(fù)發(fā)，或出現(xiàn)后遺癥(如腎衰竭、肺浸潤(rùn)性病變)且需住院治療；4級(jí)：危及生命，需正壓呼吸或機(jī)械通氣；5級(jí)：死亡。
在臨床治療中，主要是對(duì)癥處理為主，臨床常用的治療措施是：(1)生命支持。維持體溫，腸道內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)，能量供給：(2)呼吸支持。一般氧療，機(jī)械通氣，表面活性物質(zhì)等：(3)循環(huán)支持。調(diào)整出入量，維持水電介質(zhì)酸堿平衡。酌情使用晶體、膠體、血管活性藥物，以及彌漫性血管內(nèi)凝血時(shí)肝素的使用；(4)皮質(zhì)類固醇、對(duì)乙酰氨基酚和抗組胺藥如苯海拉明，可以預(yù)防性使用，在發(fā)生CRS時(shí)還可重復(fù)使用；(5)其他：血液濾過(guò)、持續(xù)腎臟替代治療等；(6)在第一次使用單克隆抗體，尤其是免疫細(xì)胞相關(guān)性抗體時(shí)，應(yīng)減慢輸液速度以便有充足的時(shí)間監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，必要時(shí)還應(yīng)分段使用。
日本Makino等[15]應(yīng)用R-CHOP方案治療1例血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤(intravascular large B-cell lymphoma，IVLBCL)初治患者，在應(yīng)用利妥昔單抗1 h后(25 mg/h)，患者突發(fā)惡心不適，并很快出現(xiàn)高熱達(dá)41.2 ℃，脈搏加快至126次／min，停藥后病情仍持續(xù)惡化，血?dú)夥治鎏崾救樗嵝运嶂卸?，乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鉀異常升高，患者很快出現(xiàn)持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和難治性低血壓，在使用利妥昔單抗5 h后死亡。對(duì)患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，除了腫瘤細(xì)胞的變性退化，還出現(xiàn)了多臟器的壞死、變性萎縮和缺血性改變。作者認(rèn)為患者出現(xiàn)了CRS，而該患者的特殊淋巴瘤病理類型、較多的腫瘤負(fù)荷和治療前出現(xiàn)的噬血細(xì)胞綜合征是導(dǎo)致CRS發(fā)生的高危因素，提倡對(duì)類似患者可以考慮初次治療時(shí)使用不含利妥昔單抗的方案，用藥前應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，遵循逐步抬量的利妥昔單抗輸注方法。
由于TNF-α在CRS發(fā)生中的重要作用，有一些研究嘗試應(yīng)用TNF-α的拮抗劑來(lái)預(yù)防CRS的發(fā)生，如Grupp等[22]報(bào)道的將TNF-α抑制劑Etanercept用于防治CAR-T技術(shù)治療中發(fā)生的CRS，Eason等[23]的應(yīng)用TNF可溶性受體預(yù)防OKT3相關(guān)的急性不良反應(yīng)，均可見臨床有效，但至今鮮見大樣本Ⅲ期臨床研究。而針對(duì)IFN-γ、IL-6等的拮抗劑也顯示有一定效果[24]。最近，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的Teachey等[25,26]嘗試將原批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-6受體抑制劑Tocilizumab用于治療CRS，有一定效果，正在進(jìn)一步深入研究。
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