里程碑上的思考
美國臨床腫瘤學會胰腺癌輔助治療指南
更新解讀
2017年4月11日，《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol，JCO）刊登了美國臨床腫瘤學會（ASCO）關于胰腺癌輔助治療指南的更新內容，而這次更新正是基于1月25日在線發(fā)表于《柳葉刀》（Lancet）的研究——ESPAC-4研究的結果。本次更新推薦，對于潛在可切除的胰腺癌患者，在無毒性或耐受性顧慮是，吉西他濱（GEM）和卡培他濱（CAP）雙藥方案可為輔助治療首選。為了能夠更好地理解指南更新內容，我們在對指南更新內容及相關研究進行介紹的同時，邀請了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院的王理偉教授，針對本次指南更新，進行詳細的解讀。
王理偉教授
2016年：ASCO胰腺癌指南
所有未接受術前治療的已切除胰腺癌患者在無醫(yī)療或輔助化療禁忌證時，應給予6個月吉西他濱或氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣治療。如患者完全從手術中恢復，輔助治療應在手術切除后8周內開始。目前還無數據支持聯(lián)合化療方案的輔助設置，專家組建議不要使用這種方法，除非作為臨床研究的一部分（類型：循證性，利大于弊。證據質量：高；推薦強度：強烈）。
2017年：ASCO胰腺癌指南更新
所有未接受術前治療的胰腺癌切除患者均應在無醫(yī)療或手術禁忌的情況下，接受6個月輔助化療。在無毒性或耐受性顧慮的情況下，吉西他濱和聯(lián)合卡培他濱雙藥方案為首選；作為替代，可應用吉西他濱單藥治療或氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸治療。假定完全恢復時，輔助治療應在手術切除后8周內啟動（類型：循證性，利大于弊；證據質量：高；推薦強度：強烈）。
關注熱點研究，優(yōu)選治療方案
上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科
杭俊杰 崔玖 潔 王理偉
2017年，ASCO對潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南的更新版，與2016版相比，新指南僅對潛在可治愈胰腺癌的術后輔助化療方案作出更改。首次提出GEM聯(lián)合CAP可作為胰腺癌輔助化療的首選方案。這是ASCO指南首次推薦雙藥聯(lián)合方案用于胰腺癌術后輔助化療，是里程碑式的更新，同時也將推動更多研究關注聯(lián)合方案在胰腺癌輔助化療中的應用。
研究歷程
胰腺癌術后輔助治療地位的確立是基于2004年發(fā)布的ESPAC-1研究結果，證明基于5-FU的化療可顯著延長患者生存期。
2008年ASCO年會上，研究者報導的CONKO-001研究顯示，GEM較安慰劑可顯著延長術后的OS期，確立了GEM在胰腺癌術后輔助的地位。
2014年的ESPAC-3研究，進一步對比了GEM和5-FU在胰腺癌術后輔助化療中作用，結果顯示GEM與5-FU療效相似，但GEM具有更好的安全性。
另外，在亞洲人群中開展的JASPAC-01研究顯示，替吉奧作為胰腺癌術后輔助化療在生存期及生活質量方面不僅非劣效、甚至可能優(yōu)效于GEM，但替吉奧的療效應在更多國家和人群中進一步確認。
因而，2016 年ASCO在《潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南》中提出，所有術前未接受治療的胰腺癌患者術后均應常規(guī)施行輔助化療，方案為GEM或5-FU+亞葉酸鈣單用，且認為無明確證據支持聯(lián)合化療方案。
2017年Lancet發(fā)表了ESPAC-4研究結果，這是一項Ⅲ期、開放、多中心的隨機臨床研究。結果顯示，接受GEM聯(lián)合CAP輔助化療的胰腺癌患者的中位OS期顯著長于GEM單藥的患者[28.0個月對25.5個月，HR=0.82（95%CI 0.68~0.98），P=0.032]。因此更新后的2017版指南提出，在患者體能狀態(tài)良好情況下，GEM+CAP可作為胰腺癌術后輔助化療的首選方案。同時，GEM或5-Fu +亞葉酸鈣單用的方案由之前的優(yōu)先推薦更改為可選擇性地使用。
合理應用
對這一研究結果，我們應謹慎用于臨床實踐。在ESPAC-4研究中，在有效性方面，對R1切除的患者，GEM單藥組的中位OS期為23.0個月（95% CI 21.6~26.2），而GEM＋CAP組中位OS期為23.7個月（95%CI 20.7~27.1），兩者之間無明顯差異（HR=0.90，95%CI 0.72~1.13）。而對R0切除患者，GEM單藥組中位OS期為27.9個月（95%CI 23.8~34.6），而GEM+CAP組的中位OS期為39.5個月（95%CI 32.0~58.0），兩組存在顯著差異（HR=0.68，95%CI 0.49~0.93）。
此外，亞組分析的結果還提示，伴隨以下幾大特征：術前糖類抗原（CA）199≥150 KU/L、C反應蛋白（CRP）≥8 mg/L、腫瘤分期較晚、淋巴結陽性、分級為Ⅲ~Ⅳ、須聯(lián)合靜脈切除（均提示腫瘤惡性程度高）的胰腺癌患者或許更可從GEM+CAP的方案中獲益。從安全性上來說，GEM+CAP雙藥聯(lián)合方案較單藥方案更容易導致3~4度腹瀉（P=0.008）、中性粒細胞減少（P＜0.05）和手足綜合征（P＜0.0001）。綜上所述，對惡性程度較高、體能狀態(tài)較好并接受R0切除的胰腺癌患者應推薦其應用GEM+CAP雙藥聯(lián)合方案，其他情況仍建議使用GEM或5-FU單藥方案。
隨著ESPAC-4研究的陽性結果，輔助化療會持續(xù)成為胰腺癌治療中一大關注熱點，本次指南的更新相信也會對我們的臨床實踐產生深遠的影響。
相關研究內容介紹
2004年：ESPAC-1研究
為研究胰腺癌輔助治療的意義，歐洲胰腺癌研究組（ESPAC）納入541例胰腺導管腺癌患者，285例分配至雙因素分析組（70例放化療，74化療例，72例兩者都進行，69例觀察），另外68例患者隨機分配至放化療或不放化療組，188例患者化療或不化療組。研究最終顯示患者可從輔助化療中獲益（P=0.0005）。
2008年：CONKO-001研究
為研究GEM對于胰腺癌患者總生存（OS）的影響，354例接受胰腺腫瘤完全切除的意向治療患者隨機分配至GEM治療組和觀察組。研究最終顯示，治療組患者較觀察組患者的5年OS明顯獲益（20.7%對10.4%），10年OS率為12.2%對7.7%（P=0.01）。
2008年：JASPAC-01研究
研究共納入360例胰腺癌完全切除的患者，平均分配至口服替吉奧組和靜脈注射GEM組，比較兩種藥物在輔助治療中的療效。研究顯示，替吉奧作為胰腺癌術后輔助化療在生存期及生活質量方面不僅非劣效、甚至可能優(yōu)效于GEM。
2014年：ESPAC-3研究
研究納入985例胰腺癌術后患者，隨機分配至GEM治療組（486例）和氟尿嘧啶（FU）治療組（499例），68%的患者完成6個周期化療，30%的患者完成了1~5個周期化療。研究顯示，完成6個周期化療的患者，OS顯著優(yōu)于未完成全部周期化療的患者（P＜0.001）。
2017年：ESPAC-4研究
為確定GEM聯(lián)合CAP與GEM單藥治療胰腺癌的療效和安全性，730例完成胰腺癌切除術12周以內的患者，364例隨機分配至聯(lián)合治療組，366例分配至單藥組。研究顯示，對聯(lián)合治療組患者中位OS顯著高于單藥治療組（28.0個月對25.5個月，P=0.032）。
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