中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì)
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有機(jī)硝酸酯（organic nitrates，簡(jiǎn)稱：硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物，盡管臨床應(yīng)用已長(zhǎng)達(dá)百余年，但目前仍存在適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對(duì)耐藥性重視程度不夠等問(wèn)題。為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)硝酸酯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)組織國(guó)內(nèi)專家參考外相關(guān)資料結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)反復(fù)討論共同制定此共識(shí)。
硝酸酯的藥理學(xué)特性
一、作用機(jī)制
硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無(wú)論內(nèi)皮細(xì)胞功和結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，通過(guò)釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。硝酸酯的血管舒張應(yīng)呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴(kuò)張靜脈血管、大中動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。
硝酸酯的主要作用機(jī)制：(1)降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負(fù)荷和室壁張力下降；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。(2)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，使冠動(dòng)脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免‘冠狀動(dòng)脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。(3)降低肺血管床壓力和肺細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。
二、硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長(zhǎng)效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-單硝酸異山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于終止缺血發(fā)作，而后兩者主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)區(qū)別顯著。
1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80%，2-3 min起效，5 min達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30min，半衰期僅為數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首過(guò)清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個(gè)幾乎沒(méi)有活性的中間產(chǎn)物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。
硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個(gè)月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤(rùn)，否則含化無(wú)效。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對(duì)心絞痛發(fā)作頻繁者，可在用力大便或勞動(dòng)前5 ~10 min預(yù)防性含服。
硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其他藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40%-50%，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時(shí)需避光。靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點(diǎn)，因此劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首過(guò)清除效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，在急性心肌缺血發(fā)作、心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，以免因驟然停藥而導(dǎo)致心絞痛反跳等不良后果。藥物過(guò)量而導(dǎo)致低血壓時(shí)，首先減量或停藥，同時(shí)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時(shí)可補(bǔ)充血容量和（或）加用α-腎上腺素受體激動(dòng)劑等。
2．硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆闻K的首過(guò)清除效應(yīng)明顯，生物利用度為20%~25%，平片15~40 min起效，作用持續(xù)2~6 h；緩釋片約60 min起效，作用可持續(xù)12 h。舌下含服生物利用度約60%，3~5 min起效，15 min達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1~2 h。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1 h，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4~5 h，而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無(wú)臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20 min、1h和4h。
3．5-單硝酸異山梨酯： 是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，生物利用度接近l00％。母藥無(wú)需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片30～60 min起效，作用持續(xù)3～6 h，緩釋片60～90 min起效，作用可持續(xù)約12 h，半衰期為4—5 h。在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為無(wú)活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無(wú)藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對(duì)本藥清除亦無(wú)影響，可由血液透析清除。
由于5-單硝酸異山梨酯口服制劑無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，而靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間亦明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以摒棄。歐美國(guó)家亦無(wú)該劑型用于臨床。
緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給藥，可提供l0～12 h的硝酸酯低濃度期，既可避免耐藥性的發(fā)生，又可預(yù)防反跳性心絞痛，適宜于長(zhǎng)期治療。
硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議
一、冠心病
1．急性冠狀動(dòng)脈綜合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用原則和方法近似。對(duì)無(wú)禁忌證的急性缺血患者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6 mg，每5 min重復(fù)l次，總量不超過(guò)1．5 mg。在最初24～48 h內(nèi)，若患者存在進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5～10 μg／min(普通聚氯乙烯輸液器25μg／min)，每3～5 min以5—10 μg／min遞增劑量，劑量上限一般不超過(guò)200μg／min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無(wú)減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110 mmHg (1 mmHg=0．133 kPa)以下，高血壓患者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過(guò)25％。連續(xù)靜脈滴注24 h可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長(zhǎng)時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過(guò)渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間。
在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042例受試者的10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而超過(guò)70 000例樣本量的GISSI-3和ISIS-4兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒(méi)有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項(xiàng)研究院前和對(duì)照組中硝酸酯使用比率高達(dá)60．O％，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過(guò)80 000例的22個(gè)急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，對(duì)照組病死率為7．7％，硝酸酯組7．4％，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000例患者可減少3～4例死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。
硝酸酯還可首選用于緩解冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異型心絞痛，亦可使約半數(shù)的X綜合征心絞痛患者的胸痛癥狀緩解。
2．慢性穩(wěn)定性心絞痛：慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時(shí)應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。而在長(zhǎng)期抗缺血治療時(shí)，應(yīng)選用β受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過(guò)抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長(zhǎng)，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨(dú)使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。
3．無(wú)癥狀性心肌缺血：無(wú)癥狀性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)，亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無(wú)相應(yīng)的臨床癥狀，其廣泛存在于各類冠心病中，研究表明，80％～l00％的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)多見(jiàn)。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過(guò)性缺血(大部分為隱匿性)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建術(shù)的危險(xiǎn)增加3～5倍。因而，在臨床實(shí)踐中，尤其針對(duì)高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療，例如即使患者已實(shí)施了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無(wú)論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用β受體阻滯劑、硝酸酯／鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長(zhǎng)期的抗缺血治療。表1列出了用于抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥
物及劑量。
預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要目標(biāo)，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，合并使用抗血小板藥、他汀、β受體阻滯劑和ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等藥物，以及在高?；颊咧袑?shí)施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可顯著改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。
4．在PCI手術(shù)中的應(yīng)用：在實(shí)施冠狀動(dòng)脈造影或PCI手術(shù)過(guò)程中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油可迅速緩解手術(shù)中的冠狀動(dòng)脈痙攣，減輕由此導(dǎo)致的心肌缺血。此種方法還可用于鑒別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說(shuō)明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動(dòng)脈痙攣所致，若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動(dòng)脈粥樣硬化病變所致，因?yàn)橄跛岣视蛿U(kuò)張了正常冠狀動(dòng)脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴(yán)重。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200μg／次。若冠狀動(dòng)脈痙攣持續(xù)存在，可以5～200 μg／min的劑量靜脈滴注硝酸甘油。
二、心力衰竭
1．急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過(guò)擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以l0～20 μg／min作為起始劑量，最高可增至
200 μg／min。亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量1 mg／h，最高劑量10 mg／h。
用藥過(guò)程中需持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓和心率等。
2．慢性心力衰竭：在β受體阻滯劑、ACEl或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時(shí)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。
三、高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓
靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5 μg／min起始，用藥過(guò)程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，避免使血壓急劇過(guò)度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為l00μg／min，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。
硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法
一、定義、分類和發(fā)生機(jī)制
硝酸酯的耐藥性(tolerance)是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?？煞譃榧傩阅退?pseudotolerance)、真性耐藥亦稱血管性耐藥(vascular tolerance)以及交叉性耐藥(cross．tolerance)三類。假性耐藥發(fā)生于短期(1 d)連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長(zhǎng)期(3 d以上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性N0等的作用，后兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多以及生物活似轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而導(dǎo)致耐藥。
硝酸酯的耐藥現(xiàn)象是困擾其臨床使用的最主要問(wèn)題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24 h靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或5一單硝酸異山梨酯等。早在1888年這一現(xiàn)象即被報(bào)告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問(wèn)題日益突出，但確切機(jī)制目前仍未明確。
硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長(zhǎng)期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法。
由于擔(dān)心患者夜間出現(xiàn)心肌缺血發(fā)作，在臨床實(shí)踐中有些醫(yī)生采用早晨予患者長(zhǎng)效的緩釋5-單硝酸異山梨酯，傍晚再加作用時(shí)間較短的消心痛等硝酸異山梨酯藥物的做法反而可加劇硝酸酯的耐藥性，應(yīng)予以避免。
二、預(yù)防耐藥性的常用方法
硝酸酯耐藥現(xiàn)象呈劑量和時(shí)間依賴，以及短時(shí)間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)。克服耐藥性常采用如下偏心給藥方法：(1)小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供8～12 h的無(wú)藥期。(2)每天使用l2 h硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保證8～12 h的無(wú)硝酸酯濃度期(nitrate free interval)或低硝酸酯濃度期(nitrate low interval)，給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。
有研究表明，巰基供體類藥物、β受體阻滯劑、他汀、ACEl或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對(duì)預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)其又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。
在無(wú)硝酸酯覆蓋的時(shí)段可加用β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等予以終止。
表2避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法
藥物名稱 給藥方法
硝酸甘油
靜脈滴注 連續(xù)靜滴l0～12 h后停藥，空出l0～12 h的無(wú)藥期
透皮貼片 貼敷l0～12 h后撤除，空出l0～12 h的無(wú)藥期
硝酸異山梨酯
靜脈滴注 連續(xù)靜滴l0～12 h后停藥，空出l0～12 h的無(wú)藥期
口服平片 每天3次給藥，每次間隔5 h或每天4次給藥，每次給藥間隔4 h
口服緩釋制劑 每天2次給藥，每次間隔7～8 h
5-單硝酸異山梨酯
口服平片 每天2次給藥間隔7～8 h
口服緩釋制劑 每天l次給藥
硝酸酯的不良反應(yīng)
(1)頭痛：是硝酸酯最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥l～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見(jiàn)皮疹。(7)長(zhǎng)期大劑量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥。
硝酸酯的禁忌證
(1)對(duì)硝酸酯過(guò)敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓<Hg的嚴(yán)重低血壓。(4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄。(6)心臟壓塞或縮窄性心包。(7)限制性心肌病。(8)已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)。(9)顱內(nèi)壓增高。
下列情況亦應(yīng)慎用：(1)循環(huán)低灌注狀態(tài)。(2)心室率<50次/min，或>1 10次/min。(3)青光眼。(4)肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥。(5)重度貧血。
綜上所述，硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范應(yīng)用的主要共識(shí)包括：(1)盡管臨床使用廣泛，但目前國(guó)內(nèi)仍存在適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對(duì)耐藥性重視程度不夠等問(wèn)題，需要規(guī)范。(2)任何劑型的硝酸酯連續(xù)應(yīng)用24 h后可發(fā)生耐藥，一旦發(fā)生不僅療效減弱或缺失，而且可能造成內(nèi)皮功能損害，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此長(zhǎng)期使用必須采用偏心給藥方法，保證提供每天8～12 h的無(wú)硝酸酯或低硝酸濃度期，期間可加用β受體阻滯劑等預(yù)防心絞痛反跳的發(fā)生。同一天中不應(yīng)采用長(zhǎng)、短效硝酸酯混合使用的方法給藥(臨時(shí)舌下含服硝酸甘油終止缺血急性發(fā)作除外)，否則非但不能預(yù)防心絞痛的發(fā)生，還導(dǎo)致硝酸酯耐藥。(3)硝酸酯是冠心病抗缺血治療不可或缺的重要藥物之一。只要存在明確的缺血客觀依據(jù)，無(wú)論有無(wú)臨床癥狀以及是否實(shí)施了PCI等血管重建術(shù)，都應(yīng)使用硝酸酯等進(jìn)行抗缺血治療。(4)硝酸甘油主要用于控制缺血發(fā)作，硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯主要用于預(yù)防缺血發(fā)生。(5)5-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，而靜脈劑型沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)
勢(shì)，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。緩釋5一單硝酸異山梨酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了其適宜于長(zhǎng)期抗缺血治療。
