流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病。流感是影響人類生命和健康的重要傳染性疾病，為全球公共衛(wèi)生帶來了沉重負擔。美國每年季節(jié)性流感發(fā)病率約為8%，每年430萬~1670萬次因季節(jié)性流感就診，每年1.4萬~7.1萬例患者住院治療[1]。根據(jù)美國CDC最新的評估數(shù)據(jù)顯示，流感每年可導致全球291243~645832人死亡[2]。此外，流感病毒肺炎合并細菌感染是導致患者預(yù)后不良的重要原因[3-4]。因此，需要警惕流感合并細菌或真菌感染，早期給予合理的感控和干預(yù)措施，進而改善重癥流感患者預(yù)后。
圖1 流感病毒示意圖
流感病毒學
流感病毒按照其核心蛋白分為4個型別：甲型(A型)流感病毒和乙型(B型)流感病毒每年可引起季節(jié)性流行，此外還有丙型(C型)和丁型(D型)流感病毒。甲型流感病毒的基因穩(wěn)定性差，容易發(fā)生突變，是導致季節(jié)性流行主要的亞型和全球大流行的惟一亞型[5]。甲型流感病毒屬于正黏病毒科，病毒顆粒呈多形性，其中球形直徑80~120 nm。根據(jù)外膜表面的神經(jīng)氨酸酶(NA)和血凝素(HA)抗原特性，甲型流感病毒分為不同的亞型。到目前為止，共有18種不同亞型的甲型流感病毒被報道。病毒顆粒內(nèi)部為核衣殼和核酸，其核酸是由八段單股負鏈RNA (ssRNA)構(gòu)成，呈螺旋狀對稱，直徑為10 nm。ssRNA分節(jié)段組成，與核蛋白(NP)和RNA聚合酶共同組成了病毒的核心。甲型和乙型流感病毒的遺傳物質(zhì)由8個節(jié)段組成，而丙型流感病毒的遺傳物質(zhì)由7個節(jié)段組成。每種節(jié)段RNA編碼對應(yīng)的蛋白，發(fā)揮相應(yīng)的功能。
流行病學和抗原變化
由于流感病毒的復制無RNA校正酶參與，RNA復制過程中容易出錯，致使其發(fā)生突變的頻率高于其他病毒[6]。流感病毒存在兩種變異方式，即抗原漂移(antigenic drift)和抗原轉(zhuǎn)變(antigenic shift) [7]?？乖剖橇鞲胁《驹趶椭七^程中，HA基因和NA基因發(fā)生點突變后累積產(chǎn)生的結(jié)果，在甲型流感病毒和乙型流感病毒中均可出現(xiàn)[8]。所以，感染宿主后新復制產(chǎn)生的流感病毒大多都有突變[9]。甲型流感病毒常發(fā)生變異，在人群免疫壓力下，每隔 2~3年就會出現(xiàn)重要的抗原變異株，導致人群普遍易感，引起季節(jié)性流行。2009 年以來，A (H1N1) pdm09、A (H3N2)、B/Yamagata系和 B/Victoria系在人群中共同流行(co-circulation) [10]。同一時期的不同地區(qū)，流感病毒的活動強度和優(yōu)勢毒株不盡相同。流感在溫帶地區(qū)每年冬春季周而復始隨季節(jié)性流行，然而熱帶地區(qū)尤其在亞洲，流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)。
抗原轉(zhuǎn)變是由于流感病毒基因組呈節(jié)段性，使得不同亞型病毒同時感染一個細胞時，就可能發(fā)生基因重配，導致病毒基因組的較大變化。不同宿主來源的甲型流感病毒可在某些宿主體內(nèi)發(fā)生感染，進而造成病毒基因的重配。如果這種基因重配的病毒恰好具有在人際間有效傳播的能力，即可能引起流感大流行。由于其生物學基礎(chǔ)，流感大流行無可避免，且無法提前預(yù)測[5]，已成為全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。
傳染性
患者的呼吸道分泌物中含有大量流感病毒，是主要流感的傳染源，主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播。目前認為流感傳播可通過大顆粒飛沫(>5μm) [12-13]和小顆粒氣溶膠[14-15]。因為大顆粒飛沫不能一直在空氣中懸浮，只能短距離傳播(約6英尺，1英尺=30.48 cm)，所以大顆粒飛沫傳播需要密切接觸患者，而小顆粒氣溶膠可傳播較遠距離。流感在發(fā)病前的潛伏期和發(fā)病期間均有傳染性，常見潛伏期為 1~4 d (平均 2 d)。這一特點決定了既容易在家庭、單位、學校、托兒所、老人院廣泛地暴發(fā)性流行，也容易發(fā)生醫(yī)院感染。另一種潛在傳播來源是接觸了被呼吸道飛沫污染的表面(如密切接觸感染禽類的分泌物或排泄物而獲得感染)，研究表明其也含有傳染性病毒。
臨床表現(xiàn)
流感病毒感染患者主要為呼吸系統(tǒng)感染的臨床表現(xiàn)[16]。根據(jù)病情嚴重程度可以分為輕癥流感(非復雜性流感，uncomplicated influenza)以及出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥的住院流感，甚至入住ICU的重癥患者。
無并發(fā)癥的流感?1~4 d (平均2 d)的潛伏期后，出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽，上呼吸道癥狀(如咽痛、流涕、鼻塞)和全身癥狀(如頭痛、肌肉疼痛、萎靡不振)。無并發(fā)癥的流感可能持續(xù)1周或更久，通常在2~5 d內(nèi)逐漸好轉(zhuǎn)。部分患者持續(xù)存在無力或易疲勞的癥狀(稱為流感后虛弱)，這些癥狀可持續(xù)數(shù)周。
住院流感?流感患者住院主要是因為流感病毒性肺炎，或流感導致慢性疾病急性加重。肺炎是流感的主要并發(fā)癥，世界銀行估計2017年全球流感下呼吸道感染患者的死亡患者高達14.5萬[17]。高危人群[兒童、老年人(≥65歲)、孕婦產(chǎn)婦、合并有慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性心血管系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病以及免疫功能低下患者、肥胖患者、居住在療養(yǎng)院人群]感染流感容易發(fā)展為重癥。重癥患者病情發(fā)展較快，通常在發(fā)病的4~5 d內(nèi)快速進展，逐漸出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征[18]。
警惕流感繼發(fā)細菌感染
住院流感患者由于多種因素極易發(fā)生細菌和真菌共感染和繼發(fā)感染[19]，研究顯示流感患者共感染和繼發(fā)感染的發(fā)生率高達65% [20]。合并其他病原體感染的患者病死率明顯升高[3-4]。2008年Morens等[21]的一項研究讓流感合并細菌感染引起廣泛重視，其通過回溯抗生素前時代1918年西班牙流感大流行的相關(guān)信息，包括對58例尸檢標本重新閱片并系統(tǒng)分析了包括8398例尸體解剖數(shù)據(jù)的109篇文獻，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死于1918年西班牙大流感的患者高度一致的表現(xiàn)出嚴重的細菌感染的征象，從發(fā)表的文獻中的細菌性和病理學結(jié)果可以清楚的發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)死亡患者繼發(fā)了由常見的上呼吸道定植細菌引發(fā)的肺炎。
流感病毒性肺炎合并其他病原體感染(圖2)可以分為共感染(co-infection)和流感后繼發(fā)細菌感染(post-influenza bacterial infection) [22]。其中社區(qū)獲得性共感染，一般是指入院前社區(qū)獲得性流感病毒肺炎合并細菌感染，具體的時間限定存在不同定義，目前多指入院72 h或48 h內(nèi)同時存在流感病毒和細菌感染。流感后繼發(fā)細菌感染是指病毒轉(zhuǎn)陰后，機體由于病毒感染導致對細菌易感，從而發(fā)生的細菌感染。超過72 h發(fā)現(xiàn)合并細菌感染，且病毒仍未轉(zhuǎn)陰，目前尚無相應(yīng)名稱，暫且稱之為醫(yī)院獲得性共感染，主要發(fā)生在入住ICU的危重患者以及免疫低下等患者。社區(qū)獲得性共感染、醫(yī)院獲得性共感染和流感后繼發(fā)感染，其病原學分布不同，經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇也應(yīng)當有所區(qū)分。社區(qū)共感染的常見細菌主要包括肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、曲霉菌和流感嗜血桿菌等[3]。這些菌群屬于鼻腔與上呼吸道內(nèi)的共生菌群(commensal flora)，健康人體中此三大菌群定殖率一般為20％~50％，通常情況下并不致病，也沒有任何癥狀。但流感病毒如果與這些細菌共感染，則往往會增加其致病性與致死率。繼發(fā)感染的致病菌與醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)的病原譜類似?；颊咦≡簳r間延長，革蘭氏陰性桿菌和金黃色葡萄球菌大量繁殖替代正常上呼吸道定植菌，且由于部分重癥流感病毒感染患者病情嚴重，常需要機械通氣等侵入性治療手段，增加繼發(fā)細菌感染的風險，其病原學和機制與VAP發(fā)生基本相同[23]。但流感合并細菌感染并不像HAP和VAP有較為明確的時間界限分為早期和晚期感染。
總結(jié)
綜上，流感是疾病負擔嚴重的一種呼吸道傳染病。由于流感病毒的生物學特點，極易發(fā)生變異，可引起季節(jié)性流行和可能的全球大流行，需要高度重視其防控和診治工作。合并細菌感染是重癥流感死亡的危險因素，需要早期識別流感共感染，同時加強院感預(yù)防繼發(fā)感染的發(fā)生。
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