作者單位：東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京市第二醫(yī)院肝病科
不明原因肝病是指無誘因的持續(xù)或反復(fù)肝功能生化指標(biāo)異常，或肝臟影像學(xué)檢查異常，通過常規(guī)的病史詢問、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確病因，部分患者因不能及時(shí)明確病因而延誤治療致使病情持續(xù)進(jìn)展。隨著人們對健康重視程度的增強(qiáng)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床上該類患者呈增多趨勢。
1 “不明原因肝病”的主要病因
多種病因可以引起肝損傷，常見的有：①感染性病因，如隱匿性肝炎病毒感染、非嗜肝病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等的感染；②非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）；③藥物性肝損傷（DILI）；④酒精性肝?。ˋLD）；⑤自身免疫性肝病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等；⑥遺傳性代謝性肝病，包括Caroli綜合征、Alagilli綜合征、先天性膽道閉鎖等遺傳性發(fā)育異常，以及肝組織銅、鐵、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂質(zhì)、膽紅素、膽汁酸等代謝異常引起的肝臟疾??；⑦膽汁淤積性肝病，包括肝外膽汁淤積和肝內(nèi)膽汁淤積；⑧血管性肝病，累及肝靜脈、門靜脈、肝動(dòng)脈及其分支的疾病；⑨其他系統(tǒng)疾病累及肝臟，如心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病和結(jié)締組織病等。
我們統(tǒng)計(jì)分析了我院自2016年11月～2017年9月收治的277例經(jīng)肝穿刺組織學(xué)檢查的不明原因肝病患者的最終臨床資料，從病因構(gòu)成來看，自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷占了較大的比例，與國內(nèi)其他中心發(fā)表的病因構(gòu)成類似（表1）。
表1 南京市第二醫(yī)院不明原因肝病診斷結(jié)果
診斷
例數(shù)（%）
診斷
例數(shù)（%）
非酒精性脂肪性肝病
29（17.3）
遺傳代謝性肝病
14（5.1）
自身免疫性肝炎
46（23.1）
血管性肝病
6（2.2）
原發(fā)性膽汁性膽管炎
23（7.6）
其他系統(tǒng)疾病
4（1.4）
原發(fā)性硬化性膽管炎
1（0.4）
酒精性肝病
3（1.1）
重疊綜合征
14（9.7）
其他少見肝病
9（3.2）
藥物性肝損傷
32（22.0）
原因未明
16（6.9）
2 不明原因肝損傷的臨床診斷思路
2.1 識別肝損傷的類型 根據(jù)肝損傷的類型，有助于進(jìn)一步的病因分析。常見的肝損傷類型有：①肝細(xì)胞型肝損傷：臨床表現(xiàn)為血清ALT和AST升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸、膽酶分離、凝血功能障礙等；②膽汁淤積性肝損傷：以ALP和GGT升高為主，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)黃疸；③膽紅素代謝異常：肝臟生化指標(biāo)表現(xiàn)為膽紅素升高，不伴有ALT、AST、ALP、GGT等其他指標(biāo)的異常。通常由先天性膽紅素代謝異常所致；④血管性肝病：門靜脈、肝動(dòng)脈或肝靜脈等的主干或分支受累，臨床表現(xiàn)為以肝組織缺血或淤血及門脈高壓為主；⑤隱源性肝硬化：部分發(fā)病隱匿的肝損傷發(fā)展至肝硬化階段方被診斷。
2.2 有的放矢，合理選擇輔助檢查，逐步縮小鑒別診斷的范圍 不要忽略常規(guī)檢查，如血尿糞常規(guī)、血生化、免疫學(xué)檢查、病原學(xué)檢查、銅鐵等肝臟代謝指標(biāo)檢查等。通過仔細(xì)分析常規(guī)檢查結(jié)果，可以了解病情發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，以利于識別肝損傷的類型。在診斷思路上，要先考慮常見的病因，再考慮少見的病因。部分患者通過無創(chuàng)的手段即可確診。重視影像學(xué)檢查，如超聲、CT、MRI等檢查對不明原因肝損傷的診斷至關(guān)重要，可以發(fā)現(xiàn)肝臟的發(fā)育異常、膽管病變、血管病變、肝硬化、門脈高壓、肝臟占位性病變、肝臟異常沉積等，既可用于肝臟疾病的評估，又可用于病因診斷。臨床醫(yī)生須提高影像學(xué)診斷的基本功，自己要能熟練地閱讀CT和MRI影像，而不是僅依賴影像科醫(yī)生給出的診斷報(bào)告。病理與臨床要密切地結(jié)合。 對于無創(chuàng)檢查不能明確病因的肝臟疾病，只要沒有禁忌證，都應(yīng)進(jìn)行肝臟組織病理學(xué)檢查。然而，大部分肝損傷性疾病的病理改變都是特征性而非特異性，可以是“一因多果”，如Wilson病的組織學(xué)改變包括基本正常肝組織、核糖原增多、脂肪肝、肝組織炎癥壞死、肝硬化等多種形式；也可以是“多因一果”，如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷等疾病均可引起匯管區(qū)炎癥、界面炎、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為主的肝損傷。對于非腫瘤性肝病，病理學(xué)檢查作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的含金量在下降。肝組織病理學(xué)診斷的路徑是：識別肝損傷的主要組織病理學(xué)特征和模式，縮小鑒別診斷范圍，結(jié)合臨床資料明確病因，這一過程要求病理與臨床資料完美地結(jié)合。
肝穿刺活組織檢查在大部分三級醫(yī)院已常規(guī)開展。然而，由于?？撇±砜漆t(yī)師缺乏等原因，大多數(shù)醫(yī)院的病理科未分出肝損傷病理亞?？?。同時(shí)，由于肝病醫(yī)師肝臟病理知識匱乏，臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師之間缺少有效的溝通，使肝組織病理檢查成為不明原因肝損傷診斷的主要瓶頸。臨床醫(yī)師掌握肝組織病理的基本知識，不僅可以提高對疾病的認(rèn)識水平，更有助于在臨床病理多學(xué)科討論中和病理醫(yī)師能更有效的溝通。有條件的醫(yī)院可遴選基本功扎實(shí)的臨床醫(yī)師進(jìn)修學(xué)習(xí)肝組織病理學(xué)檢查，由臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師共同閱片完成診斷?？茖W(xué)解讀致病基因檢測結(jié)果。很多遺傳代謝性肝病都由基因突變后導(dǎo)致相應(yīng)蛋白的結(jié)構(gòu)或功能改變所致，二代測序技術(shù)的臨床應(yīng)用為診斷提供了新的技術(shù)手段。檢測到的核苷酸突變有些屬于基因多態(tài)性，而有些是真正的致病性突變，需要正確解讀。目前的致病基因檢測多由基因公司完成，在拿到報(bào)告后要自己進(jìn)行分析，通過檢索已發(fā)表的文獻(xiàn)，應(yīng)用生物學(xué)軟件分析等手段，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)來判斷基因突變的臨床意義。
3 幾類疾病診斷過程中的常見問題
3.1 脂肪肝 脂肪肝是指超過5%肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，其常見的病因包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷等。此外，部分代謝性肝病也可引起脂肪肝。由于肝穿刺活檢的有創(chuàng)性，目前脂肪肝的診斷多依賴于CT、B超、瞬時(shí)彈性成像（FibroScan）等無創(chuàng)方法，而這些無創(chuàng)診斷方法的敏感性均較低。國外超聲和病理對照研究顯示，B超對重度脂肪肝（脂肪變性≥70%）診斷的敏感性為98.4%，但對中度（脂肪變性30%-60%）和輕度（脂肪變性5%-30%）的敏感性分別只有79.7%和62.2%。脂肪肝在CT平掃上表現(xiàn)為CT值降低，CT診斷脂肪肝的敏感性和特異性與超聲類似。瞬時(shí)彈性成像的受控衰減參數(shù)（CAP）根據(jù)超聲衰減原理重新制定，能夠測量并區(qū)分出10％以上的脂肪變。新近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析顯示其診斷脂肪肝的敏感性約68.8%。新近出現(xiàn)的通過磁共振技術(shù)測量質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）來定量分析肝臟脂肪含量被認(rèn)為是最精確的無創(chuàng)診斷手段，但尚未廣泛被臨床應(yīng)用。
目前，臨床上可應(yīng)用的無創(chuàng)診斷脂肪肝手段的敏感性較差，尤其是對脂肪變性＜30%的輕度脂肪肝容易被漏診。對肥胖或合并代謝綜合征者如出現(xiàn)不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高，即使超聲、CT等檢查正常也不能排除脂肪肝的可能，必要時(shí)需行肝穿刺病理學(xué)檢查以進(jìn)一步明確。同時(shí)，對于體質(zhì)量正常、無代謝綜合征的脂肪肝患者，要注意除外藥物、酒精、代謝性肝病等原因引起的繼發(fā)性脂肪肝。
3.2 自身免疫性肝炎 AIH是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)性炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白（IgG）和/或γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，其臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至引起急性肝衰竭，是不明原因肝病較為常見的原因。目前，AIH診斷存在一些誤區(qū)，主要表現(xiàn)為：①僅憑自身抗體的陽性或陰性即診斷或排除AIH；②忽視IgG在診斷和療效評估方面的價(jià)值；③對自身抗體陰性和/或IgG正常的不典型AIH認(rèn)識不足；④臨床與病理診斷脫節(jié)，難以發(fā)揮病理診斷的最大優(yōu)勢。
目前，臨床缺乏特異性診斷AIH的指標(biāo)。國際AIH小組推薦的綜合評分和簡化評分可作為輔助診斷的工具。對AIH診斷正確的認(rèn)識應(yīng)該是：①綜合評分和簡化評分是診斷AIH的重要工具，要“借助評分但不唯評分”，在綜合分析臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室資料、病理特征的基礎(chǔ)上做出診斷；②組織病理學(xué)檢查對AIH診斷有著不可或缺、不可替代的作用；③免疫抑制不僅是AIH最關(guān)鍵的治療，對免疫抑制治療的應(yīng)答也是檢驗(yàn)診斷正確與否的重要標(biāo)準(zhǔn)。
3.3 藥物性肝損傷 DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。對于肝毒性較大的藥物引起的肝損傷臨床診斷并不難，但對于肝損傷不常見的藥物，或是保健品、膳食補(bǔ)充劑等引起的肝損傷，患者往往認(rèn)為與疾病無關(guān)，或認(rèn)為不是“藥”，從而不會主動(dòng)提供這方面的病史。醫(yī)生在詢問病史時(shí)需注意這方面的問題，如首烏、土三七等，在部分農(nóng)村地區(qū)常規(guī)作為補(bǔ)品使用，甚至在熬粥時(shí)都會加入首烏，這些藥物可能引起嚴(yán)重的肝損傷，部分常用藥也會引起嚴(yán)重的肝損傷，如阿莫西林/克拉維酸鉀會引起膽管缺失綜合征，臨床上表現(xiàn)為膽汁淤積性肝損傷。詢問病史時(shí)要細(xì)致和周密，詳細(xì)了解發(fā)病前和發(fā)病期間的藥物、保健品、補(bǔ)品、化學(xué)品等使用史，判斷其與肝損傷的相關(guān)性。肝組織病理檢查的某些損傷模式有助于DILI的診斷，對于不明原因的肝損傷或診斷DILI有疑問者，建議行病理學(xué)檢查。
3.4 遺傳代謝性肝病 遺傳代謝性肝病是指基因突變所引起的肝臟發(fā)育異常或代謝障礙性疾病。常見的遺傳方式有常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳。該病的疾病譜廣，銅、鐵、卟啉、氨基酸、尿素、糖、果糖、乳糖、脂蛋白和脂質(zhì)、膽紅素、膽汁酸等的代謝異常，都可以引起肝臟疾病。臨床上的一些癥狀和體征可以提示代謝性疾病，基因檢測技術(shù)的進(jìn)步也為臨床提供了更有價(jià)值的診斷手段。
關(guān)于遺傳代謝性肝病的診斷，需要注意的是：①遺傳代謝性肝病并非僅見于兒童，兒童期發(fā)病的遺傳代謝性疾病可延續(xù)至成人期。另有一些疾病可在成年階段首發(fā)，如血色病、Wilson病、良性復(fù)發(fā)性家族性膽汁淤積癥等；②遺傳性代謝性疾病不一定有家族史，該類疾病的發(fā)病由遺傳因素和壞境因素共同作用，即使相同基因背景的個(gè)體是否發(fā)病、發(fā)病早晚、病情輕重等也不盡相同；③常染色體隱性遺傳性疾病，攜帶致病突變的雜合子也可能發(fā)病，致病性弱、雜合的致病突變發(fā)病年齡晚，臨床表現(xiàn)輕且不典型。致病性強(qiáng)、純合的致病突變發(fā)病年齡早，臨床表現(xiàn)重且典型。
3.5 血管性肝病 肝臟供血占心輸出量的20%，通過門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血（門靜脈供60%～70%，肝動(dòng)脈供30%～40%），并通過肝靜脈回流。累及門靜脈、肝動(dòng)脈和肝靜脈及其分支的病變，都可以引起供血或引流區(qū)域肝組織缺血缺氧，病情的輕重主要與病變程度及病變位置有關(guān)。常見的疾病有累及肝靜脈系統(tǒng)的Budd-Chiari綜合征、肝竇阻塞綜合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS），累及門靜脈系統(tǒng)的門靜脈血栓、特發(fā)性門脈高壓癥，累及肝動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈炎等。由于肝臟雙重血供的特點(diǎn)，門靜脈或肝動(dòng)脈單支阻塞引起的缺血較輕，但如供應(yīng)某區(qū)域的門靜脈和肝動(dòng)脈同時(shí)被阻塞，會引起相應(yīng)區(qū)域肝組織梗死。膽管僅由肝動(dòng)脈供血，故肝動(dòng)脈損傷常伴有膽管缺血損傷和淤膽。除肝組織缺血引起的肝細(xì)胞損傷外，肝血管性疾病幾乎都會有門脈高壓，且會向肝硬化進(jìn)展。與其他疾病所致的肝硬化門脈高壓不同，肝血管性疾病門脈高壓通常早于肝硬化出現(xiàn)，詳細(xì)了解患者疾病發(fā)生發(fā)展的過程有助于鑒別診斷。
影像學(xué)檢查是診斷肝血管疾病的重要手段，可選的檢查包括超聲、增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI、有創(chuàng)血管造影等。近幾年，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，可以對門靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈等肝血管系統(tǒng)進(jìn)行軟件二次成像，可部分替代有創(chuàng)血管造影。此外，肝組織病理學(xué)檢查對查找可能的病因、評估疾病嚴(yán)重程度也有著不可替代的作用。
3.6 全身疾病或其他系統(tǒng)疾病 很多全身或其他系統(tǒng)的疾病可以累積肝臟，有時(shí)首發(fā)于肝臟，需納入鑒別診斷的范圍，如心血管系統(tǒng)疾病會引起淤血性肝損傷和肝靜脈回流障礙；血液系統(tǒng)疾病會引起肝臟含鐵血黃素沉積、肝脾腫大；自身免疫性疾病會引起肝功能異常；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥會引起中毒性肝損傷，糖尿病會引起糖原性肝損傷；敗血癥和腸外營養(yǎng)會引起膽汁淤積等。 總之，不明原因肝病的診斷需要多學(xué)科協(xié)作，也對肝病醫(yī)生的知識面提出新的要求，臨床醫(yī)生不僅要掌握肝臟疾病的基礎(chǔ)和臨床知識，還需要了解肝臟病理學(xué)、肝膽系統(tǒng)影像學(xué)、遺傳學(xué)等多方面的知識【1-4】。
本文摘自《實(shí)用肝臟病雜志》2018年第1期
“愛肝聯(lián)盟”是什么?
“愛肝聯(lián)盟”是國內(nèi)四百余位肝病相關(guān)學(xué)科專家，聯(lián)合《大眾醫(yī)學(xué)》雜志、《實(shí)用肝臟病雜志》共同發(fā)起的肝病患者關(guān)愛平臺。
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