男友發(fā)來(lái)短信說(shuō)：“諾貝爾被你們細(xì)胞學(xué)拿了，聽(tīng)著也不是啥重大突破啊……”
面對(duì)他對(duì)我一天16小時(shí)拼了小命也玩不轉(zhuǎn)的學(xué)科赤裸裸的小視，我立刻精神抖擻地回復(fù)：“咋不重大？發(fā)現(xiàn)端?？梢院桶l(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)相提并論，而且關(guān)系到我們是不是能一起變老。”為了不讓他繼續(xù)遭受鄙視，我得趕緊給他惡補(bǔ)一下。
爬在染色體的盡頭——端粒
在細(xì)胞學(xué)家眼里，你和宋祖英一樣美（套用崔永元語(yǔ)錄）。
因?yàn)槿硕际怯蓴?shù)以兆記的微小細(xì)胞組成，如果從你倆臉蛋兒上各取一顆細(xì)胞，不管看外皮還是內(nèi)瓤，我敢保證沒(méi)人能輕易分辨出它們的區(qū)別?，F(xiàn)在你明白我們討論的是什么量級(jí)的事兒了吧！
標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞好像一個(gè)桃子，剖開(kāi)桃子見(jiàn)桃核——“細(xì)胞核”；再剖之，里邊塞滿了幾十條染色體，每條都是由一根很長(zhǎng)的DNA鏈盤繞而成，這根鏈便記錄了你所有的遺傳信息（如果你不明白遺傳信息如何記錄，請(qǐng)想象“GAC”三個(gè)堿基代表“丑”，“ATC”代表“八”，“TGC”代表“怪”，你的DNA排出GACATCTGC，意思是你是“丑八怪”，以此類推）。細(xì)胞核里的染色體是可以通過(guò)顯微鏡觀察到的（下圖），經(jīng)過(guò)特殊的染色，它們就顯現(xiàn)成了圖中那一根根藍(lán)色的粗面條，注意，這不是卡通畫(huà)，是貨真價(jià)實(shí)的顯微照片哦。你（或者宋祖英）的絕絕絕絕大多數(shù)細(xì)胞里都有23對(duì)這樣的染色體粗面條……
打?。≌f(shuō)了半天還沒(méi)有扣題，“端粒”在哪兒呢？還是這張圖，你一定無(wú)法忽視那一粒粒耀眼的黃色顆粒，很明顯它們標(biāo)記了染色體面條兩個(gè)末端。它的本質(zhì)和染色體一樣，都是DNA序列，人們叫它Telomere，意思是染色體末端（telos）的部分（meros），中文翻譯更是形象——“末端的顆粒”，簡(jiǎn)稱“端粒”。
話說(shuō)端粒這個(gè)概念早在七八十年前就誕生了，那時(shí)的人們觀察到如果細(xì)胞核中的染色體失去了末端這一坨（knob），就好像沒(méi)蓋蓋兒的膠棒，容易粘在一起，或者干脆折掉，然后細(xì)胞也遭殃了。至于端粒為什么能起到這種效果，不得而知。
此處快進(jìn)五十年。諾貝爾獎(jiǎng)得主Elisabeth Blackburn還是一名初出茅廬的助理教授，整天和一些名叫“四膜蟲(chóng)”的小生物打交道。四膜蟲(chóng)通體透明，一身只有一個(gè)細(xì)胞（和你自己比比，你一身有10^13—10^14個(gè)細(xì)胞?。惠呑拥氖姑褪窃谒锊煌５赜蝸?lái)游去，邊游邊張著大嘴，把一路能吃的全扒拉到嘴里去（下圖，是四膜蟲(chóng)在追吃可憐的大腸桿菌）。這位E.B.教授把可憐的四膜蟲(chóng)搗爛，取出染色體，把末端的堿基全破譯出來(lái)（相當(dāng)于上圖黃色部分的DNA序列）。她發(fā)現(xiàn)這些末端只是TTGGGG這樣一段序列的不斷重復(fù)，卻并不記錄任何遺傳信息。這難道就是“端粒”的全部秘密么？好奇怪?。?/p>
故事本可以就此打住，可是科學(xué)史上從來(lái)不乏幸運(yùn)時(shí)刻——E.B.教授在開(kāi)會(huì)的時(shí)候同另一位Jack Szostak教授插科打諢，J.S.教授哭訴說(shuō)：“科學(xué)難做！酵母不聽(tīng)話，我把最喜愛(ài)的DNA塞給它們，結(jié)果不一會(huì)兒就被這些酵母給弄光了……”E.B.教授頭腦風(fēng)暴了一下：“咦？不如把我新發(fā)現(xiàn)的末端奇怪序列安在你最愛(ài)的DNA兩端試試？”結(jié)果J.S.教授最喜愛(ài)的DNA在酵母中保住了，屢試不爽。
我們得到了什么結(jié)論？一條DNA兩端的特殊重復(fù)序列——端粒，可以守護(hù)整條DNA！看，如果你早明白這個(gè)道理三十年，你也可以拿諾貝爾獎(jiǎng)，真是失之交臂。
什么DNA啊，序列啊，如果上邊這些復(fù)雜玩意兒你都沒(méi)明白，那也不要緊！這么說(shuō)吧，端粒之于染色體，好像鞋帶兩頭兒的小塑料套和一根美麗鞋帶的關(guān)系。如果沒(méi)有小塑料套，由幾股繩編起來(lái)的鞋帶兒就要散架（下圖）；同理，如果沒(méi)有端粒，你的染色體就劈叉兒、磨禿。你說(shuō)這么重要的東西值不值一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)？
鞋帶頭上的塑料套必須非常牢固，染色體盡頭的端粒也得制作精良。在許多低等的細(xì)胞中，端粒只是被一些蛋白抱住，好像染色體末端被膠粘起來(lái)；而在高等一點(diǎn)的生物中，端粒會(huì)折回，再固定一下（下圖），好像DNA鏈的末梢給打了個(gè)活結(jié)。
有的端粒更牛，還編出復(fù)雜的三維“花樣結(jié)”（見(jiàn)下圖）。
爬在端粒的盡頭——端粒酶
前邊提到的E.B.和J.S.都抱得諾獎(jiǎng)歸。別急，第三位Carol Greider也出場(chǎng)了，她做出重大發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，還是E.B.的學(xué)生呢。
女子師徒二人檔苦思冥想，細(xì)胞里究竟有什么神奇物質(zhì)，可以給DNA的末端加上端粒？C.G.和她的老師一樣，也把四膜蟲(chóng)搗爛了……只不過(guò)她要的不是DNA，而是“榨取液”。
C.G.向得到的榨取液里加了點(diǎn)DNA引子（術(shù)語(yǔ)叫“引物”），結(jié)果榨取液就自動(dòng)在引子后邊續(xù)了端粒。聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單？你先別撇嘴。這件事情的神奇之處在于，我們都知道細(xì)胞中DNA不是憑空合成，需要先有一個(gè)模板，再照樣合成，而C.G.實(shí)驗(yàn)中的端粒，可是在只有引子、沒(méi)加模板的情況下生出來(lái)的——發(fā)生這件奇事正是在1984年的圣誕節(jié)，上帝估計(jì)想讓C.G.趕緊做完實(shí)驗(yàn)回家過(guò)節(jié)。（蒼天啊～可憐的生物博士生?。熗蕉死^而在細(xì)胞榨取液里確定了專門負(fù)責(zé)加端粒的蛋白，起名為“端粒酶”（Telomerase）。
讓我們把虛無(wú)縹緲的DNA、蛋白付諸一幅圖：下圖中綠色的雙股繩代表細(xì)胞核中的雙鏈DNA，扯住DNA末端的小作坊是端粒酶，它的生產(chǎn)線上自帶模板（屋檐下的黃色序列，在四膜蟲(chóng)中這段應(yīng)該是AACCC），照著這段模板的樣兒就給DNA末端反復(fù)不斷地延長(zhǎng)了幾截（也就是E.B.早年在四膜蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)的TTGGG重復(fù)）。因?yàn)樾∽鞣蛔詭０彘L(zhǎng)度有限，沒(méi)有花樣，所以被加上去的端粒只好是短序列的反復(fù)重復(fù)了。
端粒酶不是倒霉的總被碾碎的四膜蟲(chóng)的專利，你的細(xì)胞核里也有。它們?yōu)槟愕娜旧w續(xù)上端粒，就保護(hù)了你的染色體，你的細(xì)胞，也就是整個(gè)的你。
“What’s my age again？”
相信許多人在開(kāi)心網(wǎng)上都玩過(guò)“你的真實(shí)年齡是多少？”的小測(cè)試。人們總是希望游戲算出的“真實(shí)年齡”比他們的生物學(xué)年齡小。實(shí)際上，你再怎么裝嫩，再怎么整容，生物學(xué)年齡也無(wú)法掩飾，它早就被端粒寫進(jìn)了你的每個(gè)細(xì)胞里！
最早發(fā)現(xiàn)這個(gè)秘密的人竟是一位對(duì)端粒聽(tīng)也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)的蘇聯(lián)生物學(xué)家Alexey Olovnikov，當(dāng)然這不怪他，那時(shí)E.B.才本科畢業(yè)，C.G.才上小學(xué)，四膜蟲(chóng)還在水中暢游。在一個(gè)莫斯科郊外的晚上，A.O.教授在站臺(tái)上等地鐵，他看到乘客總是在列車中段上下車，而因?yàn)樗緳C(jī)不夠?qū)I(yè)，地鐵的末節(jié)車廂恨不得都藏在隧道里（不像北京，所有車廂的門都能對(duì)準(zhǔn)地上貼的小箭頭）；如果車啟動(dòng)時(shí)末節(jié)車廂脫鉤，前邊準(zhǔn)是嗖嗖跑掉，根本不會(huì)注意到車廂都丟了（如下圖），這個(gè)地鐵系統(tǒng)，真糟糕！走神不忘老本行，A.O.轉(zhuǎn)念一想：沒(méi)準(zhǔn)細(xì)胞分裂就像每次列車停站；染色體末端不攜帶遺傳信息，好像沒(méi)有乘客的末節(jié)車廂，每次停站可以允許丟掉一點(diǎn)；可要是丟的次數(shù)多了，總有一天細(xì)胞會(huì)受不了的——好像把中間有乘客的車廂也給丟了。他提出一個(gè)特別有前瞻性的假說(shuō)：有多少“末節(jié)車廂”可以丟，決定了車能?？繋状?；而染色體有多長(zhǎng)的末端可以丟，最終必然決定細(xì)胞能分裂多少次。有點(diǎn)悲觀……從樂(lè)觀的角度考慮，有一個(gè)可供丟失的末端，不正起到了保護(hù)染色體的作用么。
你看，學(xué)習(xí)了前邊的內(nèi)容，連你都能把列車停站的故事翻譯成現(xiàn)代生物學(xué)語(yǔ)言——端粒的長(zhǎng)短預(yù)示了細(xì)胞壽命。這就是為什么，細(xì)胞不能無(wú)休止地分裂下去，換句話說(shuō)：你我一定會(huì)一起慢慢變老，這是無(wú)法逃脫的宿命。
當(dāng)然，用丟掉末節(jié)車廂來(lái)說(shuō)明衰老，這只是理論猜想。1986年，人們第一次獲得了實(shí)驗(yàn)的間接論證：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，精細(xì)胞里的端粒比成人身體其他細(xì)胞的端粒都長(zhǎng)，這說(shuō)明和需要保持生機(jī)的細(xì)胞比起來(lái)，年老色衰的體細(xì)胞的端粒確實(shí)是變短了（Thank God…體細(xì)胞老就老吧，精細(xì)胞還要去制造下一代呢。By the way，想不想生下個(gè)真實(shí)版本杰明·巴頓？）。你沒(méi)有忘記此前一年發(fā)現(xiàn)了端粒酶的C.G.吧，此時(shí)的科學(xué)家，“站在前人的肩膀上”，就得出理所應(yīng)當(dāng)?shù)耐茰y(cè)：在端粒長(zhǎng)長(zhǎng)的生殖細(xì)胞里，端粒酶必定非?；钴S，這在后來(lái)被證明是真的。
繼續(xù)努力！證明端粒長(zhǎng)短和人的衰老相關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果頻頻傳來(lái)。下邊這幅圖總結(jié)了人細(xì)胞中染色體端粒長(zhǎng)短隨著年齡的變化趨勢(shì)，很明顯，平均來(lái)說(shuō)，人年齡越大，端粒越短。實(shí)際上，今天的科學(xué)家已經(jīng)能夠通過(guò)測(cè)量端粒長(zhǎng)短，來(lái)判斷死得面目全非的人的歲數(shù)了。
端粒長(zhǎng)度，正如你壽命“生物鐘”的指針。
至于端粒特別短為什么和細(xì)胞衰老有關(guān)，如今列車丟車廂的故事只能用來(lái)自?shī)首詷?lè)，取而代之的是一些聽(tīng)起來(lái)毫無(wú)游戲精神的模型。一個(gè)說(shuō)：如果染色體的端粒短到特別短，“關(guān)鍵短”（critically short），那細(xì)胞就會(huì)把這條染色體當(dāng)作DNA損傷來(lái)處理，細(xì)胞想：“我的DNA都?jí)牧?，如果我?fù)制我自己，人體主人不是就多了一個(gè)像我一樣的壞細(xì)胞么。犧牲小我，我自殺！”然后它就不再增生，然后它死了。另一個(gè)模型說(shuō)：端粒附近一帶本來(lái)是鞋帶頭兒區(qū)域，是被禁錮住的，磨短了，只好向前多禁錮一點(diǎn)，前邊本來(lái)是有用的區(qū)域，攜帶了遺傳信息的，你把它禁錮住，細(xì)胞當(dāng)然就不干了。
說(shuō)到這里，你是不是在犯嘀咕：細(xì)胞里明明有端粒酶，為什么新生成一個(gè)精細(xì)胞，染色體的端粒就毫無(wú)差池地保持，而生成一個(gè)體細(xì)胞，端粒卻會(huì)縮短？
不停延長(zhǎng)端粒，你看你愿不愿意
人會(huì)衰老。老了就容易患上癌癥。這些都不是巧合。
癌癥的定義是“不受控制的細(xì)胞增殖”，它逐漸漫布你全身，最后將整個(gè)軀體蠶食。這些壞蛋！萬(wàn)物終有盡時(shí)，它們憑什么能無(wú)數(shù)次分裂增殖，無(wú)數(shù)次靠站停車呢？答案是，在這些細(xì)胞中，端粒酶特別努力工作，把端粒加得很長(zhǎng)，為細(xì)胞分裂增殖提供了充足的丟失余地。如果你英語(yǔ)夠好，可以細(xì)看下表，其中最右邊一列數(shù)字所表示的是：在所檢測(cè)的這種細(xì)胞中，擁有較高端粒酶活性的細(xì)胞所占的百分比。毫無(wú)疑問(wèn)，端粒酶在卵巢和睪丸中一貫活躍；而在體細(xì)胞中幾乎銷聲匿跡；請(qǐng)注意最后一行，在可怕的癌變區(qū)域中，70-100%的細(xì)胞中都有端粒酶活性。
要補(bǔ)充說(shuō)明的是，體細(xì)胞中也有例外，比如制造新血和新骨頭的造血干細(xì)胞和成骨干細(xì)胞，遇到外敵被活化的淋巴細(xì)胞，長(zhǎng)頭發(fā)用的毛囊細(xì)胞，更換皮膚用的上皮細(xì)胞……它們都要日日更新，隨時(shí)戒備，因此端粒酶也很活躍，端粒茁壯成長(zhǎng)。
癌癥同衰老相關(guān)，它的產(chǎn)生是因?yàn)槿梭w錯(cuò)誤的不斷積累，人越老，錯(cuò)誤積累得越多，也就越容易達(dá)到閾值，以致不可收拾；但癌癥的性狀卻正好和自然的“衰老”相反。正因了這種奇妙的矛盾關(guān)系，現(xiàn)在許多人都看好這樣一個(gè)特別烏托邦的假說(shuō)：端粒隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增多（人的不斷成長(zhǎng)）變得越來(lái)越短，很可能是生物演化出的一種預(yù)防癌癥的機(jī)制——為了長(zhǎng)生不老而冒得癌癥的危險(xiǎn)，不值得，寧可短點(diǎn)兒——而這種保守的防衛(wèi)措施是要付出代價(jià)的，那就是細(xì)胞自己的衰老和死去?？矗镌谶@個(gè)時(shí)候顯得很不貪婪嘛。
我們是不是能“一起”變老，都是“命”中注定么？
上邊幾千字，基本上都圍繞在小小的細(xì)胞核里的小小的染色體末端轉(zhuǎn)悠?？磥?lái)變老是由遺傳物質(zhì)決定的嘍？壞消息是：more or less，果真如此……
為了說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家曾經(jīng)跟蹤了六千個(gè)歐洲富婆。假設(shè)這些女人的富有程度不分高下，看她們的壽命和父母分別有什么樣的關(guān)系。只選下圖的“父女壽命關(guān)系”為代表，可以看出，爸爸壽命在75歲以上的，女兒壽命同爸爸壽命成正比——明確的遺傳作用。那么另一個(gè)極端呢？有些不幸的人，由于基因的原因，他們的細(xì)胞只能生產(chǎn)一半劑量的端粒酶，這些人很年輕就會(huì)衰竭而死。
等等，這似乎有悖常識(shí)——人的衰老程度當(dāng)然和后天因素有關(guān)！想象你成天在井下挖煤苦大仇深，或者每天看海天一色多么怡然自得，那衰老程度能一樣么？
事實(shí)果然正如你料（甚至有點(diǎn)Too good to be true…）：最近這些年，若干實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了若干統(tǒng)計(jì)，盡管其中有些的取樣量并不能令人滿意，不過(guò)趨勢(shì)已經(jīng)慢慢顯現(xiàn)，比如：吸煙、肥胖、膽固醇高血脂高、心肺功能不好，甚至常吃成品肉的人（?。肆］^短；閑暇時(shí)光常常用來(lái)鍛煉的人，端粒較長(zhǎng)。
不光有生理因素，諾貝爾獎(jiǎng)得主E.B.近年的研究發(fā)現(xiàn)：那些需要常年照顧重病兒，承受巨大心理壓力的媽媽，端粒就短；另外，整天關(guān)注自己體重，并致力于節(jié)食的人（通常的結(jié)局是體重反而增加，同時(shí)心理壓力極大），端粒也會(huì)縮短……
端粒啊，這么容易就動(dòng)搖了你的長(zhǎng)度，你難道是橡皮筋兒么？
然而，想想上邊所有這些現(xiàn)象，一個(gè)最基本的問(wèn)題仍然沒(méi)有得到確鑿的答案：端粒變短，究竟是衰老的指標(biāo)（衰老順便導(dǎo)致端粒變短），還是衰老的誘因（端粒在細(xì)胞分裂中不可避免的變短導(dǎo)致了衰老）。更添亂的是，雖然遺傳病患者同時(shí)擁有端粒短和細(xì)胞衰老的癥狀；然而自然界中卻有種奇怪的鳥(niǎo)，越老端粒越長(zhǎng)，直到老死為止——這個(gè)事實(shí)無(wú)疑朝堅(jiān)稱“端粒短導(dǎo)致衰老”的人打了一個(gè)大嘴巴。
別說(shuō)大自然中的衰老，就算在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家們成天嚷嚷著克隆克隆，他們甚至沒(méi)法控制自己究竟能克隆出一個(gè)老頭羊還是少兒牛。著名的多莉羊是只倒霉的克隆，她明明同萬(wàn)物生靈一樣，由一顆胚胎發(fā)育而來(lái)，卻有著出乎人們意料的短端粒；后來(lái)克隆的一只牛就幸運(yùn)多了，人們用的原料明明來(lái)自一頭老牛，卻不知怎么激活了端粒酶，重塑出一只端粒長(zhǎng)的年輕牛。（我知道你在琢磨什么?？寺∪四憔蛣e想了?。?/p>
不過(guò)……
想想幾十年前被人們當(dāng)作非正?，F(xiàn)象的末端重復(fù)序列，如今已成為細(xì)胞生物學(xué)乃至醫(yī)學(xué)界的寵兒；你和我可以自豪地大笑：“當(dāng)年人們竟然想不出染色體的后邊為什么要拖著端粒！”
未來(lái)的人也會(huì)說(shuō)：“哈哈，他們那幫21世紀(jì)初的人竟然不會(huì)人為縮短癌細(xì)胞的端粒，他們根本就不會(huì)控制癌細(xì)胞！”
希望有這么一天。
再扭頭看看身邊仍然掙扎在生活中的不幸的你，我能聽(tīng)到你壽命的生物鐘“滴答”的聲響。我很遺憾，這個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)對(duì)于從來(lái)不沾實(shí)驗(yàn)臺(tái)的你來(lái)說(shuō)，確實(shí)無(wú)法稱得上“重大”。
不過(guò)，希望你心情愉快，在心情愉快的前提下努力生活，努力鍛煉。就讓我們那弱不禁風(fēng)的端粒，一起慢慢縮短吧。
