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摘要：雙胎妊娠的早產(chǎn)發(fā)生率明顯高于單胎，也是導(dǎo)致雙胎妊娠新生兒死亡的主要因素之一。其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。早產(chǎn)的預(yù)防和治療有助于改善雙胎妊娠的新生兒結(jié)局。超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度和胎兒纖維連接蛋白檢測(cè)對(duì)雙胎早產(chǎn)均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。陰道用孕酮治療、宮頸托及宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)于雙胎早產(chǎn)具有一定的預(yù)防效果，但既往研究結(jié)論不一致，目前在臨床中的應(yīng)用仍有較大爭(zhēng)議。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn)，預(yù)防；雙胎妊娠

有關(guān)早產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，可能涉及遺傳、感染、免疫、母體合并癥及并發(fā)癥、胎兒因素等多個(gè)環(huán)節(jié)，因此，也有學(xué)者將其稱為早產(chǎn)綜合征。而雙胎妊娠由于子宮膨脹過度、宮頸機(jī)能不全、母體或胎兒合并癥及并發(fā)癥較多等因素，無論是自發(fā)性早產(chǎn)還是醫(yī)源性早產(chǎn)的發(fā)生率均明顯高于單胎。既往研究表明，約50%的雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)，而雙胎妊娠中早期早產(chǎn)（即小于32周分娩）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的8倍，圍產(chǎn)兒死亡及新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。因此，雙胎妊娠早產(chǎn)、尤其是小于32周早產(chǎn)的預(yù)測(cè)和防控對(duì)于改善妊娠結(jié)局顯得尤為重要。

1    雙胎早產(chǎn)的預(yù)測(cè)

無癥狀雙胎孕婦早產(chǎn)的預(yù)測(cè)方法同單胎類似，主要包括既往病史（早產(chǎn)或流產(chǎn)史、宮頸手術(shù)史）、宮頸長(zhǎng)度及胎兒纖維連接蛋白（fetal fibronectin，fFN）測(cè)定。

1.1    既往早產(chǎn)史是再次妊娠發(fā)生早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素    早產(chǎn)史在單胎和雙胎妊娠的早產(chǎn)預(yù)測(cè)中具有同樣的意義。Michaluk等對(duì)576例既往有單胎早產(chǎn)分娩史的雙胎孕婦進(jìn)行回顧性分析，早產(chǎn)的比例為53.6%，回歸分析認(rèn)為既往早產(chǎn)分娩史是雙胎早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值3.23（95%CI 1.75～5.98）。Fox等2015年的一項(xiàng)納入647例雙胎的研究表明，在既往有早產(chǎn)史的雙胎孕婦中，26%發(fā)生了小于32周的早產(chǎn)，而這一比例在既往有足月分娩史的雙胎孕婦中僅為3.5%，前次單胎妊娠早產(chǎn)的孕周與后來雙胎分娩孕周呈顯著正相關(guān)性（P＜0.001），前后兩次分娩的新生兒出生體重也呈顯著正相關(guān)性（P均＜0.01）。

1.2    宮頸手術(shù)史是雙胎發(fā)生早產(chǎn)的高危因素    宮頸錐切術(shù)由于切除或破壞了部分宮頸，導(dǎo)致妊娠的機(jī)械性支持缺乏及宮頸抵御細(xì)菌逆行感染這一生理屏障的破壞，隨后造成胎膜早破和早產(chǎn)，因而被認(rèn)為是引起早產(chǎn)的重要因素之一。2015年發(fā)表于Human Reproduction雜志的一項(xiàng)大樣本病例回顧研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖技術(shù)（ART）雙胎妊娠患者中，既往有宮頸錐切病史的自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生率為58.2%，而對(duì)照組（無宮頸錐切病史）中早產(chǎn)自然發(fā)生率為41.3%，OR值1.94（95% CI 1.36～2.77），早期早產(chǎn)（小于32周）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也同樣翻倍，而在ART單胎妊娠婦女中宮頸錐切術(shù)后早產(chǎn)的比例僅為13%。

1.3    孕婦年齡、受孕方式及絨毛膜性是否影響早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)尚不確定    隨著近年來我國二孩政策的放開，雙胎孕婦中高齡孕婦的比例也進(jìn)一步升高，且通過輔助生殖技術(shù)受孕雙胎比例也進(jìn)一步上升。理論上，高齡孕婦由于宮頸彈性減弱、陰道自凈功能的下降而易導(dǎo)致生殖道感染，更易導(dǎo)致胎膜早破和早產(chǎn)。2013年加拿大的一項(xiàng)納入576例雙胎孕婦的回顧性研究指出，既往早產(chǎn)史對(duì)于下次雙胎早產(chǎn)的影響最大（OR 3.23，95% CI 1.75～5.98），而單絨毛膜性也是早產(chǎn)的高危因素（OR 1.82，95% CI 1.21～2.73），同時(shí)提到，孕婦年齡過大或者過于年輕也是雙胎早產(chǎn)的其他高危因素。也有其他研究結(jié)果結(jié)論相反。2017年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于體外受精（IVF）輔助生殖技術(shù)雙胎與自然受孕雙胎兩組孕婦中早產(chǎn)發(fā)生率的研究指出，僅比較受孕方式的話，IVF組雙胎的自發(fā)性早產(chǎn)率更高，較自然受孕組的平均分娩孕周提前1周左右。但該研究并未針對(duì)雙胎的絨毛膜性進(jìn)行亞組分析。因此，高齡、輔助生殖技術(shù)方式以及雙胎的絨毛膜性與雙胎早產(chǎn)的相關(guān)性。

1.4    經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度有助于預(yù)測(cè)雙胎早產(chǎn)的發(fā)生    妊娠中期經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度在雙胎的早產(chǎn)預(yù)測(cè)中也有重要意義。不同研究對(duì)于宮頸長(zhǎng)度的切割值（采用25 mm還是30 mm）尚無統(tǒng)一意見。對(duì)于篩查孕周究竟在早中孕期還是晚中孕期更有意義，不同的研究結(jié)論也不一致。2016年發(fā)表于英國婦產(chǎn)科雜志（BJOG）的一篇Meta分析收集了12項(xiàng)研究的4409例雙胎孕婦個(gè)體病例數(shù)據(jù)（individual patient data，IPD），經(jīng)過回歸分析后認(rèn)為，在18周之前測(cè)量宮頸長(zhǎng)度＜30 mm對(duì)于預(yù)測(cè)28周前分娩最有意義，而22周以后測(cè)量宮頸長(zhǎng)度則是預(yù)測(cè)28+1～36周分娩的最佳孕周，其中22周后宮頸長(zhǎng)度達(dá)到4.3 cm則100%排除28周前分娩可能。因此，該研究者建議在18周以前進(jìn)行宮頸長(zhǎng)度測(cè)量以預(yù)測(cè)雙胎妊娠早產(chǎn)。2017年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究表明，中孕期宮頸縮短不僅與自發(fā)性早產(chǎn)相關(guān)，也是產(chǎn)后病理診斷絨毛膜羊膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也提示對(duì)于中孕期超聲發(fā)現(xiàn)宮頸縮短的孕婦需注意監(jiān)測(cè)感染征象。

另外需要指出的是，由于雙胎妊娠子宮肌纖維過度膨脹，妊娠中晚期雙胎孕婦的宮頸內(nèi)口?？梢猿事┒窐覸型或U型擴(kuò)張，有類似宮頸機(jī)能不全的超聲表現(xiàn)（但無相關(guān)病史）。這種宮頸形態(tài)的變化也被認(rèn)為是早產(chǎn)的高危因素。但2016年的一項(xiàng)納入635例雙胎的回顧性研究顯示，與宮頸長(zhǎng)度≤25 mm不同，宮頸內(nèi)口漏斗樣擴(kuò)張與＜35周早產(chǎn)之間并無獨(dú)立相關(guān)性，也和最終的分娩孕周無相關(guān)性。因此，宮頸形態(tài)是否能預(yù)測(cè)雙胎妊娠早產(chǎn)，仍需更多大樣本的病例對(duì)照研究。

1.5    fFN檢測(cè)用于雙胎早產(chǎn)預(yù)測(cè)的價(jià)值    fFN檢測(cè)單獨(dú)用于雙胎妊娠早產(chǎn)預(yù)測(cè)的意義尚不明確。該檢測(cè)的重要意義在于其假陰性率很低，如果檢測(cè)為陰性，可以減輕患者的思想負(fù)擔(dān)，也可避免過多無意義的住院監(jiān)測(cè)。2010年美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究院對(duì)11個(gè)雙胎早產(chǎn)研究進(jìn)行Meta分析，在無癥狀雙胎妊娠孕婦中孕期進(jìn)行fFN檢測(cè)，對(duì)32周和34周早產(chǎn)預(yù)測(cè)的敏感度較低（分別35%和45%），但只有1.6%的監(jiān)測(cè)fFN陰性者在1周內(nèi)出現(xiàn)早產(chǎn)。因此，如果fFN檢測(cè)陰性，其指導(dǎo)意義更大。2009年Fox團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，fFN檢測(cè)與經(jīng)陰道測(cè)量宮頸長(zhǎng)度兩種方法聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性更高，如22～32周fFN陽性且宮頸長(zhǎng)度小于20 mm者，雙胎早產(chǎn)的發(fā)生率為55%，與對(duì)照組比較早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加4.75倍。fFN檢測(cè)的孕周在很大程度上影響了預(yù)測(cè)結(jié)果的有效性。Fox團(tuán)隊(duì)最近的研究結(jié)果也顯示，關(guān)于雙胎早產(chǎn)預(yù)測(cè)，無論是超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度還是fFN檢測(cè)，測(cè)量時(shí)的孕周越早，其預(yù)測(cè)價(jià)值更大，而隨著孕周的增大，上述檢測(cè)的意義逐漸下降，對(duì)所有無癥狀雙胎孕婦常規(guī)進(jìn)行上述檢測(cè)（或聯(lián)合檢測(cè)）是否符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，尚需進(jìn)行更多前瞻性研究。

2    雙胎早產(chǎn)的預(yù)防手段

雙胎孕婦子宮肌纖維過度膨脹會(huì)隨著孕周增加而越來越顯著，這一點(diǎn)不會(huì)因?yàn)槿魏嗡幬锘蛘叻撬幬锏姆椒ǘ淖?，同時(shí)，導(dǎo)致雙胎發(fā)生早產(chǎn)的具體機(jī)制尚不清楚，也無法做到針對(duì)病因的預(yù)防，故目前尚無確定有效的手段能預(yù)防雙胎早產(chǎn)的發(fā)生。

2.1    限制活動(dòng)和臥床休息    雖然很多雙胎孕婦為避免早產(chǎn)而減少活動(dòng)、甚至臥床休息保胎，但是沒有證據(jù)表明限制孕婦活動(dòng)、臥床休息和常規(guī)住院監(jiān)測(cè)可以改善雙胎妊娠的結(jié)局。2009年的薈萃分析表明，臥床休息和宮縮監(jiān)測(cè)對(duì)于無高危因素的孕婦早產(chǎn)率以及新生兒NICU入住率并無明顯降低。因此，如無其他早產(chǎn)高危因素，不需要常規(guī)限制活動(dòng)。

2.2    孕激素    孕激素能否預(yù)防無癥狀雙胎孕婦早產(chǎn)目前尚不明確。我國2015年雙胎妊娠臨床處理指南中，有關(guān)孕激素應(yīng)用的推薦意見為：孕激素制劑無論陰道給藥或者肌內(nèi)注射均不能改變?cè)绠a(chǎn)結(jié)局（推薦等級(jí)為B級(jí)），理由基于2015年發(fā)表于BJOG雜志的一篇系統(tǒng)綜述。該綜述納入了全球13個(gè)研究共計(jì)3768對(duì)雙胎孕婦，分析結(jié)果提示，17α羥孕酮及陰道用黃體酮都不能降低不良圍產(chǎn)兒結(jié)局的發(fā)生（17α羥孕酮組RR 1.1，95% CI 0.97～1.4；陰道用黃體酮組RR 0.97，95% CI 0.77～1.2）。2017年由美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究院發(fā)表的一項(xiàng)個(gè)體病例數(shù)據(jù)（IPD）Mata分析得出新的結(jié)論：陰道用黃體酮相較于安慰劑，可降低無癥狀宮頸長(zhǎng)度小于25 mm的雙胎孕婦30～35周早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（RRs 0.47～0.83，隨孕周而不同），也可降低復(fù)合的新生兒病率及死亡率，RR值0.61（95% CI，0.34～0.98），新生兒隨訪至4～5歲時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究雖然納入的病例較少，僅納入了303例雙胎孕婦（159例應(yīng)用陰道用黃體酮，144例安慰劑對(duì)照組），但由于是通過與既往試驗(yàn)研究者聯(lián)系獲得的文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了單個(gè)病例數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性更高，發(fā)表偏倚和異質(zhì)性降低，因而可能更加可信。因此，對(duì)于無癥狀雙胎人群，如中孕期超聲提示宮頸長(zhǎng)度小于25 mm，陰道用黃體酮具有一定的預(yù)防早產(chǎn)作用，尚需要更大樣本的前瞻性研究。

2.3    宮縮抑制劑    雙胎孕婦如有早產(chǎn)跡象，宮縮抑制劑的應(yīng)用可在較短時(shí)期內(nèi)延長(zhǎng)孕周以爭(zhēng)取促胎肺成熟及宮內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的時(shí)機(jī)。鈣通道阻滯劑（硝苯地平）和非甾體類抗炎藥（如消炎痛）應(yīng)作為一線治療，后者需警惕長(zhǎng)期用藥引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合的風(fēng)險(xiǎn)。β受體興奮劑（如特布他林及安寶）對(duì)于雙胎早產(chǎn)的預(yù)防意義不明確。2015年發(fā)表于Cochrane數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的一篇綜述指出，現(xiàn)有文獻(xiàn)研究沒有足夠證據(jù)表明β受體興奮劑是否能夠降低雙胎妊娠早產(chǎn)率（無論是小于34周分娩還是小于37周分娩），雖然藥物治療組較安慰劑組的新生兒平均出生體重增加，但并沒有降低新生兒死亡率。另外，β受體興奮劑應(yīng)用于雙胎孕婦時(shí)，需要更加警惕母體發(fā)生心衰或肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4    硫酸鎂    目前，國內(nèi)外早產(chǎn)相關(guān)指南中，均不再將硫酸鎂作為抑制宮縮的一線用藥，原因是美國食品藥品管理局（FDA）于2015年只批準(zhǔn)硫酸鎂用于預(yù)防子癇前期的抽搐發(fā)作，其用于抑制宮縮的超適應(yīng)證使用可能會(huì)導(dǎo)致嬰兒低鈣水平、骨量減少或者骨折。但硫酸鎂可以作為胎兒腦保護(hù)藥物，小于32周早產(chǎn)的孕婦應(yīng)用硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦癱風(fēng)險(xiǎn)（無論單胎還是雙胎）。

2.5    宮頸環(huán)扎術(shù)    宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)于雙胎早產(chǎn)預(yù)防的研究結(jié)論不一致。2015年發(fā)表的一項(xiàng)個(gè)體病例數(shù)據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于超聲檢測(cè)宮頸縮短的雙胎孕婦宮頸環(huán)扎組和對(duì)照組（未進(jìn)行宮頸環(huán)扎）相比，34周前早產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正OR值1.17，95%CI 0.23～3.79），但宮頸環(huán)扎組的新生兒呼吸窘迫綜合征、極低出生體重兒的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。2016年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究結(jié)果提示宮頸環(huán)扎術(shù)可降低32周前雙絨毛膜雙胎自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率（OR 0.22，95% CI 0.058～0.835）。上述兩個(gè)研究的樣本量均較小（觀察組分別為49例和40例，1∶1匹配對(duì)照），故需更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來明確宮頸環(huán)扎術(shù)是否可應(yīng)用于雙胎早產(chǎn)的預(yù)防。

2.6    宮頸托    目前，宮頸托在國內(nèi)尚未取得藥監(jiān)局認(rèn)證，因此，我國的雙胎妊娠臨床處理指南中并未提及宮頸托在雙胎預(yù)防早產(chǎn)中的應(yīng)用。國外學(xué)者對(duì)于宮頸托能否預(yù)防雙胎早產(chǎn)也仍有爭(zhēng)議。2013年發(fā)表于Lancet雜志的一篇多中心隨機(jī)對(duì)照研究（ProTWIN）分析了808例多胎妊娠（其中401例為宮頸托組，407例為對(duì)照組），結(jié)果顯示在整個(gè)雙胎人群中宮頸托的使用并沒有降低雙胎早產(chǎn)的發(fā)生率，但對(duì)宮頸長(zhǎng)度＜第25百分位（即＜38 mm）的多胎孕婦宮頸托能起到防早產(chǎn)的作用。英國Nicolaides團(tuán)隊(duì)于2016 年發(fā)表了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，是迄今為止樣本量最大的RCT研究，研究納入了1180例雙胎孕婦，1∶1隨機(jī)分為宮頸托治療組和觀察組，結(jié)果顯示，兩組孕婦34周前早產(chǎn)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR值1.054，95% CI 0.787～1.413，P=0.722），而且在宮頸長(zhǎng)度小于25 mm的214例雙胎孕婦中，宮頸托治療組也未能獲得更多益處。因此，目前數(shù)據(jù)并不支持單純使用宮頸托預(yù)防雙胎早產(chǎn)。Fox團(tuán)隊(duì)2016年的研究顯示，對(duì)于宮頸長(zhǎng)度小于20 mm的雙胎孕婦，陰道用黃體酮聯(lián)合宮頸托放置相比單純黃體酮治療組，32周前早產(chǎn)的發(fā)生率明顯降低［（1/24（4.8%）vs.18/63（28.6%），P=0.05］，同時(shí)降低了嚴(yán)重新生兒病率［2/21（9.5%）vs.22/63（34.9%），P=0.04］。該研究提示，對(duì)于宮頸長(zhǎng)度更短的雙胎孕婦，聯(lián)合治療可能是預(yù)防早產(chǎn)的方向之一，尚需前瞻性研究來驗(yàn)證。

3    雙胎妊娠促胎肺成熟與單胎有何區(qū)別

美國ACOG 2014年關(guān)于雙胎孕婦妊娠促胎肺成熟的建議中指出，對(duì)于1周內(nèi)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高的雙胎妊娠孕婦，如無禁忌，按照單胎妊娠的處理方式進(jìn)行糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟。在2016年該指南的過渡性更新部分中對(duì)此建議稍作調(diào)整：不推薦常規(guī)重復(fù)或多次（≥2次）給予糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于孕周小于34周、并在未來7 d內(nèi)極有可能發(fā)生早產(chǎn)的孕婦，如果前次應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的時(shí)間至少超過了14 d，可以重復(fù)應(yīng)用1個(gè)療程的糖皮質(zhì)激素。只要臨床有指征，最早可以在距離前次應(yīng)用7 d后給予挽救療程的糖皮質(zhì)激素。

由于雙胎妊娠的自發(fā)性早產(chǎn)原因尚不明確，因此，目前各種針對(duì)雙胎孕婦早產(chǎn)預(yù)防的措施意義尚不明確。結(jié)合目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度和fFN檢查對(duì)雙胎早產(chǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)于無癥狀雙胎人群，如中孕期超聲提示宮頸長(zhǎng)度小于25 mm，陰道用黃體酮具有一定的預(yù)防早產(chǎn)作用，而宮頸環(huán)扎術(shù)、單純使用宮頸托等方法預(yù)測(cè)早產(chǎn)的意義尚不明確，需要進(jìn)行多中心大樣本的病例對(duì)照研究以確認(rèn)其臨床意義。