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流產(chǎn)是指妊娠在28周以前終止、胎兒體重在1000g以下者。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss，RPL）是指連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，又稱習(xí)慣性流產(chǎn)，但近年來有學(xué)者建議將連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷。認(rèn)為在發(fā)生2次連續(xù)的自然流產(chǎn)后即進(jìn)行病因檢查是必要的，特別是對高齡婦女和原發(fā)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，這樣可以盡早地找到可能的病因，并針對病因進(jìn)行治療，以減少再次妊娠失敗給患者帶來的身心傷害。因此，在臨床中當(dāng)我們遇到反復(fù)流產(chǎn)的患者時要注意考慮以下幾個問題：
1.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因。
2.反復(fù)流產(chǎn)進(jìn)行診斷。
3.反復(fù)流產(chǎn)的治療。
4.染色體異常，能否生出正常的孩子？
病例1
31歲，G3P0，胚胎停育3次。
結(jié)婚4年，未避孕，G3P0，3年前第1胎孕8周無胎心胎芽，自然流產(chǎn)，未清宮；2年前第2胎孕6周無胎芽，自然流產(chǎn)，未清宮，去年12月第3胎孕8周見胎心，孕12周時出現(xiàn)陰道出血，黃體酮保胎治療2周，復(fù)查B超未見胎心搏動，行人工流產(chǎn)術(shù)，本地進(jìn)行胎兒絨毛染色體核型分析，報告：47,XX ＋6[YYh1] 。本地查夫婦雙方染色體正常，女方血型為A型，RH（＋），3月就診于我院。盆腔超聲檢查提示未見明顯異常，TORCH（-），甲功（-），葉酸和紅細(xì)胞內(nèi)葉酸（-），抗甲狀腺抗體（-），抗磷脂抗體（-），抗核抗體（-），婦科檢查：乳房Ⅴ級，外陰正常，陰道暢，子宮前位，雙附件未見異常。診斷為：原因不明性反復(fù)流產(chǎn)。
病例2
33歲，G4P0，結(jié)婚5年，早于2007年妊娠40余天藥流一次。后于2009年第二次妊娠，孕9周無胎心胎芽，自然流產(chǎn)，未清宮；2010年第三次妊娠，孕8周見胎心，孕10周陰道出血，超聲提示無胎心搏動，行人工流產(chǎn)術(shù)；2012年第四次妊娠，孕8周無胎心胎芽，自然流產(chǎn)，未清宮。于2013年在我院就診，既往健康，12歲初潮，月經(jīng)規(guī)律，家族無流產(chǎn)史。查染色體，提示女方46,XX，男方46XY t(7:15) (q22，q26)，女方血型為A型，RH（＋）。盆腔超聲檢查提示未見明顯異常，TORCH（-），甲功（-），葉酸和紅細(xì)胞內(nèi)葉酸（-），抗甲狀腺抗體（-），抗磷脂抗體（-），抗核抗體（-），婦科檢查：乳房Ⅴ級，外陰正常，陰道暢，子宮后位，雙附件未見異常。診斷為：染色體異常性反復(fù)流產(chǎn)。
一復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，目前公認(rèn)PRL的原因包括：
1.染色體異常 染色體異常是反復(fù)流產(chǎn)的主要原因，主要為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常。
2.母體生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常 先天性子宮發(fā)育異常是常見的引起早期流產(chǎn)的原因，子宮畸形包括鞍形子宮、縱隔子宮、雙角子宮和單角子宮。由宮腔創(chuàng)傷等造成的宮腔粘連可影響胚胎種植，導(dǎo)致RPL。宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛是導(dǎo)致晚期習(xí)慣性流產(chǎn)的主要原因。
3.母體內(nèi)分泌代謝異常 如黃體功能不全、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征和糖尿病、甲狀腺功能異常等。
4.生殖道感染 即TORCH綜合征，包括弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和其他包括梅毒螺旋體等。
5.免疫性因素 自身免疫型流產(chǎn)主要與三種自身抗體有關(guān)：抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗細(xì)胞核抗體（antinuclear antibody，ANA）和抗甲狀腺抗體(antithyroid antibody)，但具體作用機(jī)制不清。另外ABO和Rh血型等血型系統(tǒng)中，母兒血型不合也會導(dǎo)致早期流產(chǎn)。
6.吸煙與酗酒 均影響受精卵與胚胎發(fā)育而早期流產(chǎn)。
二反復(fù)流產(chǎn)的診斷
臨床上對反復(fù)流產(chǎn)進(jìn)行診斷的目的是尋找可能的流產(chǎn)原因，要對可以檢查的病因進(jìn)行一一排除。除了進(jìn)行詳細(xì)的詢問病史和常規(guī)婦科檢查外，還應(yīng)該做如下檢查：
1.染色體核型分析 包括夫婦外周血和胚胎染色體核型分析。
2.生殖道有無異常的檢查 超聲檢查、子宮輸卵管造影和（或）腹腔鏡檢查來明確子宮有無發(fā)育異常；在孕前進(jìn)行宮頸擴(kuò)張實驗或孕期宮頸指診，觀察有無宮頸管松弛。
3.內(nèi)分泌檢查 量基礎(chǔ)體溫看有無黃體功能不足；激素測定包括垂體、卵巢、甲狀腺與血糖。
4.感染因素篩查 包括對各種細(xì)菌、衣原體、支原體和病毒的檢測。
5.免疫診斷 包括APA、ANA和抗甲狀腺抗體，以及夫婦雙方血型與RH因子和血型抗體。如果排除了前5種原因，還未診斷者可診斷為不明原因的反復(fù)流產(chǎn)。
三反復(fù)流產(chǎn)的治療
反復(fù)流產(chǎn)的治療主要針對病因治療，對于病例2這種染色體異常造成的流產(chǎn)，目前尚無理想的治療方法，一旦妊娠，應(yīng)進(jìn)行胎兒染色體檢查，若發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)及時終止妊娠。做試管嬰兒的夫婦可以進(jìn)行種植前遺傳學(xué)診斷，挑選正常胚胎移植。對生殖道解剖結(jié)構(gòu)異?；蛴屑×稣撸稍谠星斑M(jìn)行矯形，宮腔粘連者可在宮腔鏡下分離粘連后，放置宮內(nèi)節(jié)育器3個月，同時給予雌激素修復(fù)子宮內(nèi)膜。宮頸口松弛者孕期行結(jié)扎術(shù)。黃體功能不全者，主要采用孕激素補(bǔ)充療法，用孕激素治療可明顯減低有3次或3次以上的不明原因的反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生，hCG可明顯減低2次及2次以上的不明原因的流產(chǎn)。孕期可隔天或每天肌內(nèi)注射黃體酮20mg，至妊娠10～12周左右，或hCG 1000～2000U，隔天肌內(nèi)注射1次。亦可服用口服的天然孕激素，如地屈孕酮（達(dá)芙通）或黃體酮膠囊。其他內(nèi)分泌疾病均應(yīng)在孕前進(jìn)行相應(yīng)的內(nèi)分泌治療，并于孕早期加用孕激素。有感染因素存在者，要在孕前根據(jù)不同的感染原進(jìn)行相應(yīng)的抗感染治療。對免疫相關(guān)性RPL，可以進(jìn)行免疫刺激或免疫抑制治療，常用藥物有阿司匹林、肝素和潑尼松，靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白等。
而在病例1中我們看到這對夫婦檢查都沒有問題，只有在一次流產(chǎn)后的絨毛染色體異常，對于這類患者，目前尚無理想的治療方法，其中僅一部分患者可以找到發(fā)病原因，如由藥物所致、飲食污染、電磁波污染，故應(yīng)當(dāng)盡力避免暴露于上述危險因素中。如系男性內(nèi)分泌異常所致，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查，找出具體原因，進(jìn)行有針對性的治療。也可以繼續(xù)嘗試懷孕，一旦懷孕應(yīng)及早注意保胎。停止性生活，避免騎車和劇烈運動，使胚胎順利著床。在胚胎著床的階段最易流產(chǎn)，應(yīng)安靜少動，全身的活動亦可引起子宮收縮而排除胚胎。測血或尿hCG濃度觀測絨毛是否發(fā)育正常。約孕周6或7周可出現(xiàn)胎心時行腹部B超是否已出現(xiàn)胎心。一旦證實胎兒已停止發(fā)育不存活，應(yīng)早日流產(chǎn)，保護(hù)內(nèi)膜，為再次妊娠準(zhǔn)備。
四染色體異常，能否生出正常的孩子？
染色體異常通常是由于細(xì)胞分裂時發(fā)生染色體不分離或染色體后期延遲所致。對于染色體異常尚無理想的治療方法，如果夫婦雙方有染色體異常，應(yīng)采取避孕措施，一旦妊娠，應(yīng)進(jìn)行胎兒檢查，如絨毛染色檢查、血AFP檢測或超聲及羊水檢查，發(fā)現(xiàn)異常者及時終止妊娠。
病例2中的這種男方染色體易位是常見的染色體異常，一般只是染色體片段位置的改變，沒有遺傳物質(zhì)的增減，通常不引起明顯的遺傳效應(yīng)。但是，在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂的過程中，據(jù)同源染色體節(jié)段相互配對的特征，在第一次減數(shù)分裂的過程中，將形成相互易位型的四射體，經(jīng)過分離和交換，可產(chǎn)生18種類型的配子，與正常配子結(jié)合后，僅1種為正常者，1種為表型正常的平衡易位攜帶者，其余16種為某染色體片段缺失或重復(fù)，不僅可以引起流產(chǎn)、畸胎、死胎、死產(chǎn)，而且存在可能分娩染色體不平衡后代的風(fēng)險。一旦妊娠，早期未流產(chǎn)，也應(yīng)該在孕16～20周行羊穿，進(jìn)行胎兒染色體檢查，發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)及時終止妊娠。而高危染色體異常夫婦，目前可以采用供體精子或卵子體外受精等輔助生殖技術(shù)，并應(yīng)進(jìn)行種植前遺傳學(xué)診斷，將診斷為正常的胚胎進(jìn)行移植即可。
流產(chǎn)是一種自然保護(hù)機(jī)制，每次懷孕亦不一定都能正常發(fā)育，因此大多數(shù)情況不一定能找到原因。臨床上對RPL的診斷，要求至少從以下5個方面進(jìn)行檢查，以達(dá)到病因?qū)W診斷水平，即染色體異常、母體生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染、自身免疫疾病。這5種病因都有明確的實驗室診斷指標(biāo)，而不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)要在確切排除其他原因情況下，才能作出“不明原因的診斷”。對于有明確原因的反復(fù)流產(chǎn)，可以進(jìn)行對癥治療，如有子宮縱隔的可以先手術(shù)后懷孕，有黃體功能不足的要用黃體酮進(jìn)行保胎等。對于不明原因的RPL，也可以讓患者繼續(xù)嘗試懷孕，一旦懷孕應(yīng)及早注意保胎。
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