癲癇是育齡婦女常見的神經(jīng)疾患, 患病率為0.15%～0.17%。我國有900萬癲癇患者,妊娠合并癲癇發(fā)生率約0.26%～0.99%，13%的癲癇婦女在妊娠期首次發(fā)作,其中40%僅在妊娠期發(fā)作。癲癇發(fā)作和抗癲癇藥物( antiepileptic drugs, AEDs)可以對(duì)妊娠婦女產(chǎn)生諸多不利影響,包括外傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)以及神經(jīng)精神等方面的改變,還可以導(dǎo)致胎兒出生缺陷、后天認(rèn)知功能發(fā)育障礙。所以孕前診斷和孕前咨詢非常重要。產(chǎn)科與神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)共同管理癲癇孕產(chǎn)婦。山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科王愛華
一、妊娠期癲癇的管理
對(duì)癲癇患者孕前、妊娠期、分娩期及產(chǎn)后均應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)管理, 這需要產(chǎn)科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生密切合作, 共同管理。
1．孕前咨詢 孕前咨詢對(duì)于癲癇患者是必要的,范圍包括遺傳問題、AEDs致畸性、補(bǔ)充葉酸和維生素K1、分娩、母乳喂養(yǎng)、新生兒護(hù)理等。適當(dāng)?shù)脑星白稍兛山档桶d癇本身危險(xiǎn)和AEDs治療的風(fēng)險(xiǎn)。孕前建議屏障避孕半年,調(diào)控AEDs使用,在有效地控制癲癇發(fā)作的前提下計(jì)劃妊娠。孕期應(yīng)當(dāng)避免使用誘發(fā)癲癇的藥物,如青霉素類和喹諾酮類抗生素。糾正不良習(xí)慣,避免吸煙和飲酒。保證充足的營養(yǎng)和睡眠。
2．產(chǎn)前檢查 妊娠癲癇患者都應(yīng)該接受嚴(yán)格的產(chǎn)前檢查,以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的胎兒畸形。在妊娠14～19周行血清學(xué)篩查,妊娠18～24周行系統(tǒng)超聲檢查除外神經(jīng)管發(fā)育缺陷,唇顎裂、脊柱裂或肢體殘缺等結(jié)構(gòu)異常。超聲心動(dòng)圖檢查除外胎兒心臟的異常。必要時(shí)行羊水穿刺檢測甲胎蛋白、乙酰膽堿酯酶和染色體。若妊娠期頻繁發(fā)作甚至出現(xiàn)反復(fù)大發(fā)作或處于癲癇持續(xù)狀態(tài),建議終止妊娠。
3．終止妊娠方式 多數(shù)癲癇女性都可經(jīng)產(chǎn)道正常分娩，但妊娠后期若有癲癇反復(fù)發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)者，應(yīng)選擇剖宮產(chǎn)。但考慮醫(yī)生及患者對(duì)分娩的謹(jǐn)慎態(tài)度,可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征。手術(shù)麻醉方式無限制,但需注意某些鎮(zhèn)靜劑可以誘發(fā)癲癇。
4．預(yù)防新生兒出血 一些AEDs與新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān),這與藥物導(dǎo)致維生素K缺乏進(jìn)而致使維生素K依賴的凝血因子減少有關(guān),如卡馬西平、苯巴比妥等。因此,美國神經(jīng)學(xué)會(huì)建議：有早產(chǎn)病史、聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥物、服用肝酶誘導(dǎo)作用抗癲癇藥物（如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡酯）、酗酒等應(yīng)在自妊娠36周開始口服維生素K 10 -20 mg /d直至分娩。新生兒出生時(shí)常規(guī)接受維生素K1治療，有出血傾向時(shí)給予新鮮冷凍血漿。
5．母乳喂養(yǎng) AEDs一般以簡單擴(kuò)散的方式進(jìn)入乳汁。嬰兒血藥濃度與母乳中藥物的量和新生兒體內(nèi)該藥的半衰期有關(guān)。由于母乳中AEDs濃度較血清中低, 嬰兒經(jīng)母乳獲得的藥物總量較妊娠時(shí)胎兒經(jīng)胎盤獲得的低得多。同時(shí)苯巴比妥、卡馬西平及丙戊酸鈉等的蛋白結(jié)合率很高,因而乳汁中的濃度一般可以忽略。故癲癇患者在服用AEDs期間鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。然而嬰兒早期由于缺乏糖脂化作用, 藥物清除機(jī)制不成熟,如拉莫三嗪經(jīng)乳汁吸收后有一定的蓄積作用。此外產(chǎn)婦不宜單獨(dú)照料嬰兒。產(chǎn)后宜使用工具或?qū)m內(nèi)節(jié)育器避孕。
6．補(bǔ)充葉酸 葉酸是造血細(xì)胞發(fā)育和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能所必需的輔酶。一部分AEDs如卡馬西平等能干擾葉酸的吸收,而丙戊酸鈉可以抑制甲硫氨酸合成酶,該酶促進(jìn)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸,而該轉(zhuǎn)化過程需要葉酸作為輔助因子。因此,補(bǔ)充葉酸可顯著降低該類人群神經(jīng)管發(fā)育缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。由于神經(jīng)管發(fā)育缺陷在妊娠極早期即發(fā)生, 因而包括美國神經(jīng)學(xué)會(huì)在內(nèi)的很多組織建議所有服用肝酶誘導(dǎo)劑AEDS(如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥等)的女性在妊娠前1-3月應(yīng)每天補(bǔ)充葉酸4-5mg，服用其它抗癲癇藥物女性在妊娠前1-3月應(yīng)每天補(bǔ)充葉酸0.4-0.8mg。
二、妊娠對(duì)癲癇的影響
妊娠期癲癇發(fā)作的頻率可發(fā)生改變, 這與孕婦心理因素、激素水平、用藥依從性和藥代動(dòng)力學(xué)等改變有關(guān)。目前認(rèn)為妊娠期只有約1/3的患者發(fā)作頻率會(huì)增加,而大多數(shù)患者無明顯變化甚至減少。癲癇并不是妊娠的禁忌癥，絕大多女性發(fā)作控制較好后都可以有一個(gè)正常的妊娠和分娩，可有一個(gè)健康的孩子。從妊娠時(shí)限來看,早孕期和分娩時(shí)發(fā)作的危險(xiǎn)性較高。妊娠期由于體重增加、血漿容積重新分布、肝臟代謝和腎臟清除率升高，部分AEDs (如拉莫三嗪、奧卡西平、托泰等)血藥濃度下降, 導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率增加、程度惡化, 而卡馬西平在妊娠期血藥濃度下降程度最小。從發(fā)作類型來看, 部分性發(fā)作比全身性發(fā)作惡化的危險(xiǎn)性高, 少部分患者在妊娠期出現(xiàn)癲癇大發(fā)作, 1%～2%呈癲癇持續(xù)狀態(tài)。
三、癲癇對(duì)妊娠的影響
癲癇不是遺傳性疾病,但有遺傳傾向。母親患癲癇,其子代患癲癇的危險(xiǎn)性為正常人群的2～4倍。法律未明文禁止癲癇婦女生育后代, 但明確遺傳性疾病所致癲癇者不宜生育。育齡癲癇患者受孕力一般不受影響。但癲癇發(fā)作及AEDs可能干擾下丘腦-垂體-性腺軸, 使性激素分泌異常導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、無排卵性功血。此外有報(bào)道顯示,服用丙戊酸鈉的患者多囊卵巢綜合征的發(fā)生率增高。這些都可致患者不孕。而另一方面具有CYP450誘導(dǎo)作用的AEDs如卡馬西平可以增加避孕藥中激素的代謝率,降低其效力, 又可導(dǎo)致患者意外妊娠。此外AEDs通過降低神經(jīng)元的興奮性、增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用來影響癲癇患者的認(rèn)知功能。妊娠期癲癇患者也存在抑郁等精神狀態(tài)和生存質(zhì)量的改變。癲癇患者妊娠、分娩一般不受影響, 妊娠并發(fā)癥與合并癥發(fā)生率與常人相似，但妊娠期全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的缺氧和外傷,可致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形、胎盤早剝、D IC、胎膜早破、宮內(nèi)感染等,對(duì)母兒均有嚴(yán)重影響。在妊娠與癲癇的研究中,產(chǎn)科和神經(jīng)學(xué)界最關(guān)注的即是AEDs對(duì)胎兒的影響,其中AEDs的致畸性研究最為廣泛和深入。目前認(rèn)為妊娠期服用AEDs胎兒先天畸形率為正常妊娠的3倍左右。服用藥物的種類越多、劑量越大,其危險(xiǎn)性越高。多藥聯(lián)合治療(其中包括丙戊酸鈉)胎兒畸形率最高;在單藥治療中三甲雙酮及丙戊酸鈉導(dǎo)致的胎兒畸形率最高,且與劑量呈相關(guān)性,當(dāng)丙戊酸鈉劑量達(dá)到800～1000mg/d (藥物濃度>70 μg/mL) 時(shí)胎兒畸形率更高。新一代抗癲癇藥物左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪以及加巴噴丁等致畸率可能相對(duì)較低。但大部分研究并沒有充分考慮致畸的其它影響因素, 例如癲癇發(fā)作的類型、發(fā)作頻率、嬰兒出生缺陷的家族史等。且試驗(yàn)多為小樣本單中心,報(bào)道結(jié)果也不盡一致, 還缺乏大樣本系統(tǒng)性研究,尤其是關(guān)于新型AEDs。AEDs最常見的胎兒畸形有面部發(fā)育異常如唇腭裂、先天性心臟病、神經(jīng)管發(fā)育缺陷及泌尿生殖系統(tǒng)缺陷等。總的說來,每一種AED都有致畸性,但引起畸形的類型并無特異性。如卡馬西平和丙戊酸鈉與神經(jīng)管發(fā)育缺陷明顯相關(guān),卡馬西平亦可引起類似苯妥英鈉綜合征的面部和指趾發(fā)育不良。AEDs致胎兒畸形機(jī)制目前考慮與葉酸缺乏、AEDs使胎心率減慢和胎兒血液動(dòng)力學(xué)改變、氧化代謝產(chǎn)物機(jī)制異常及遺傳有關(guān)。此外AEDs還可致胎兒生長受限, 出生時(shí)低體重和新生兒出血綜合征,其圍生兒死亡率較正常妊娠高2倍。AEDs對(duì)子代的精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)育和認(rèn)知功能發(fā)展的影響是近年來研究的熱點(diǎn),其中認(rèn)為丙戊酸鈉對(duì)子代認(rèn)知功能影響較大。
四、妊娠期癲癇的治療
癲癇患者除有自發(fā)性緩解的傾向外, 還有相當(dāng)部分患者經(jīng)正規(guī)治療后可終身不再復(fù)發(fā)。因而, 多數(shù)患者不需終身服藥。由于大部分癲癇患者妊娠為非計(jì)劃妊娠, 故發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)可能正在服用AEDs或?yàn)槿焉锲谑状伟l(fā)作?？刂瓢d癇發(fā)作, 改善患者的生存質(zhì)量是癲癇藥物治療的主要目的。當(dāng)完全控制發(fā)作不能實(shí)現(xiàn)時(shí), 最佳治療是盡量減少發(fā)作頻率和保持藥物不良反應(yīng)在可以承受的范圍內(nèi), 能基本維持正常生活而不降低生存質(zhì)量是治療求其次的目標(biāo)。需強(qiáng)調(diào): 癲癇患者妊娠的危險(xiǎn)主要在癲癇大發(fā)作和未控制的發(fā)作所帶來的危害,而藥物對(duì)胎兒致畸危害是次要的；目前認(rèn)為AEDs總的致畸影響為正常妊娠的3倍左右。這與藥物類型、劑量、單多藥治療密切相關(guān)；AEDs所致的畸形類型是非特異性的，神經(jīng)管畸形可以通過血清學(xué)篩查、系統(tǒng)超聲等產(chǎn)前診斷排除；用藥特別在早孕期對(duì)胎兒有致畸可能；患者在知情同意的原則下有選擇繼續(xù)妊娠的權(quán)利。
（一）、發(fā)作間期推薦策略
1．是否藥物治療：大多數(shù)患者一旦明確診斷,就應(yīng)該選擇合適的藥物治療。但妊娠期應(yīng)用AEDs涉及胎兒致畸后果,應(yīng)謹(jǐn)慎抉擇。目前認(rèn)為癲癇反復(fù)、嚴(yán)重的發(fā)作給母親和胎兒帶來的損害要大于AEDs藥物。因此,需告之患者及家屬AEDs的副反應(yīng)和不進(jìn)行治療可能的后果, 決定是否治療的權(quán)利在患者及其家屬。
2．選擇最佳AEDs：選擇藥物應(yīng)依據(jù)發(fā)病類型、藥物不良反應(yīng)大小、藥物來源、價(jià)格等進(jìn)行個(gè)體化治療。ILAE及國內(nèi)指南建議成人全面性發(fā)作首選丙戊酸鈉,部分性發(fā)作首選卡馬西平, 失神發(fā)作選擇丙戊酸鈉或利必通, 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選安定。其他AEDs均應(yīng)作為首選藥無效時(shí)備用。目前缺乏關(guān)于育齡期婦女AEDs治療有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對(duì)于計(jì)劃妊娠的育齡期婦女, 應(yīng)重新評(píng)估其發(fā)作類型, 根據(jù)發(fā)作類型及所選藥物對(duì)妊娠的影響等, 選擇最佳藥物治療。從目前有限的資料來看,比較推薦使用的抗癲癇藥物是左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平與妥泰, 其致畸性相對(duì)較小。禁用明顯致畸藥三甲雙酮、苯妥英鈉。鑒于丙戊酸鈉致畸率較高, 故不應(yīng)將其作為妊娠期一線抗癲癇藥物。此外卡馬西平和丙戊酸鈉與神經(jīng)管發(fā)育缺陷相關(guān),用藥時(shí)應(yīng)注意篩查。
3．單藥治療、維持最低有效劑量：如果患者正在接受多種AEDs物治療, 應(yīng)在妊娠前嘗試改為單藥治療。停藥后發(fā)作者, 需繼續(xù)服藥控制后再考慮妊娠。妊娠期用藥從小劑量開始逐漸加量致有效劑量。如劑量較大可改為多次少量給藥或使用緩釋片降低藥物峰濃度。由于多數(shù)AEDs為堿性,因而餐后服藥可減輕胃腸道反應(yīng)。
4．用藥期間應(yīng)密切隨訪：由于AEDs平均血藥濃度變化不一, 部分AEDs需增加劑量。因此, 妊娠期監(jiān)測患者血藥濃度很重要,根據(jù)血藥濃度及癲癇控制情況調(diào)整藥物劑量完全控制3～5年后,失神發(fā)作停止l～2年后可考慮停藥。緩慢停藥至關(guān)重要,從開始減量到完全停藥至少應(yīng)半年至1年。因此, 癲癇停止發(fā)作2～3年以上, 停藥6～12個(gè)月仍未發(fā)作時(shí)妊娠較為理想。用藥期間妊娠者不宜貿(mào)然停藥。
（二）、發(fā)作期治療
癇性發(fā)作有自限性,多數(shù)患者不需特殊處理。強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作時(shí)需注意防止外傷和并發(fā)癥。扶持患者平臥或側(cè)臥, 防止跌傷或傷人。防止舌咬傷, 保持呼吸通暢。抽搐發(fā)生時(shí),在關(guān)節(jié)部位墊上軟物可防止發(fā)作時(shí)的擦傷;不可強(qiáng)壓患者的肢體,以免引起骨折和脫臼。驚厥停止后,可將患者頭部轉(zhuǎn)向一側(cè),讓分泌物流出,防止窒息。對(duì)表現(xiàn)為自動(dòng)癥的患者,在保證安全的前提下,不要強(qiáng)行約束患者,以防傷人和自傷。對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療,其原則是保持穩(wěn)定的生命體征和進(jìn)行心肺功能支持;終止呈持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作,減少發(fā)作對(duì)腦部神經(jīng)元的損害。治療上首選安定10mg靜脈緩?fù)?速度<2mg/min,至抽搐停止。隨后將20～40mg加入葡萄糖液中以10～20mg/h速度靜脈滴注, 連續(xù)10～20h,日總量不超過120mg。必要時(shí)采用靜脈麻醉或吸入麻醉,保持呼吸道通暢,利尿脫水減輕腦水腫,糾正酸中毒等。
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