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作者：第二軍醫(yī)大學(xué).孫學(xué)軍

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傳統(tǒng)的腫瘤血管生成理論認(rèn)為，當(dāng)實(shí)體瘤直徑大于2毫米時(shí)，需要誘導(dǎo)生成新血管來(lái)獲取血供，否則腫瘤就會(huì)缺血壞死。腫瘤體積小于2毫米的早期生長(zhǎng)階段，沒(méi)有血管也可以通過(guò)擴(kuò)散獲得周圍組織的營(yíng)養(yǎng)和氧氣；隨著腫瘤體積增大，腫瘤營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足，會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放多種血管生成因子，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，基底膜及周圍的細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖，血管形成、改建。

1999年美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)Maniotis AJ 等根據(jù)對(duì)人眼葡萄膜黑色素瘤微循環(huán)的研究，首次提出了與經(jīng)典腫瘤血管生成途徑不同，不依賴內(nèi)皮細(xì)胞全新腫瘤微循環(huán)形成模式，即血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)的概念。

血管生成擬態(tài)的提出對(duì)以內(nèi)皮依賴性血管是腫瘤微循環(huán)唯一方式的傳統(tǒng)觀念提出了挑戰(zhàn)，也是對(duì)腫瘤血管生成理論的重要補(bǔ)充。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)不僅葡萄膜黑色素瘤中存在血管生成擬態(tài)，在肝癌、雙分化腫瘤、前列腺癌、卵巢癌中同樣存在，血管生成擬態(tài)的存在與腫瘤的生長(zhǎng)、分化程度、侵襲性等密切相關(guān)。

2000年3月美國(guó)猶他州鹽湖城一個(gè)寒冷的天氣，數(shù)百名科學(xué)家匯集一堂，急切希望見(jiàn)證一場(chǎng)關(guān)于腫瘤血管生成觀點(diǎn)的辯論會(huì)。

新觀點(diǎn)來(lái)自美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)癌癥生物學(xué)家瑪麗·亨德里克斯（Maniotis的老板），她的團(tuán)隊(duì)于1999年發(fā)表了一種腫瘤血管新生新觀念，提出血管生成擬態(tài)理論。

反對(duì)方領(lǐng)隊(duì)是加州大學(xué)舊金山分校的腫瘤血管生物學(xué)家Donald McDonald（唐納德·麥當(dāng)勞）教授，他認(rèn)為瑪麗教授的理論是對(duì)研究數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤解釋。

瑪麗教授回憶說(shuō)，當(dāng)時(shí)就好像是一場(chǎng)激烈的拳擊賽，你來(lái)我往互不相讓。這次辯論被這個(gè)領(lǐng)域的學(xué)者稱為“猶他州辯論”。

當(dāng)時(shí)科學(xué)家知道腫瘤能誘導(dǎo)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞形成供應(yīng)腫瘤的血管，這種過(guò)程被稱為血管生成。Hendrix團(tuán)隊(duì)提出腫瘤細(xì)胞自身有時(shí)可以形成血管供應(yīng)管路的血管生成擬態(tài)理論研究論文在1999年發(fā)表后，可謂是“一石激起千層浪”，支持和反對(duì)的聲音都很多。猶他州的辯論是第一次公開(kāi)辯論。

這次辯論最終大家都沒(méi)有說(shuō)服對(duì)方，Hendrix聲稱她的團(tuán)隊(duì)觀察到的循環(huán)和網(wǎng)絡(luò)是腫瘤細(xì)胞形成的。麥當(dāng)勞堅(jiān)持認(rèn)為這是結(jié)締組織折疊形成的實(shí)心結(jié)構(gòu)。

此后這種爭(zhēng)論逐漸減弱，亨德里克斯等團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)展了血管生成擬態(tài)理論，并利用這種理論建立了腫瘤診斷和治療的方法。不過(guò)有一些科學(xué)家仍然不能接受這個(gè)理論。

最近血管生成擬態(tài)理論面臨一個(gè)重大考驗(yàn)。第一個(gè)基于這一理論的治療藥物正在美國(guó)和臺(tái)灣開(kāi)展臨床試驗(yàn)，如果試驗(yàn)成功，將是對(duì)亨德里克斯等17年來(lái)一直倡導(dǎo)血管生成擬態(tài)理論的一個(gè)巨大支持；也給本來(lái)寄予厚望的某些血管增殖抑制劑的腫瘤藥物效果欠佳提供了一種合理解釋。

20世紀(jì)70年代，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院小兒外科醫(yī)生Judah Folkman提出腫瘤新生血管學(xué)說(shuō)，腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管提供充足營(yíng)養(yǎng)和氧氣，腫瘤生長(zhǎng)導(dǎo)致的缺血缺氧會(huì)誘發(fā)血管形成的觀點(diǎn)。根據(jù)新生血管學(xué)說(shuō)，F(xiàn)olkman提出阻斷腫瘤血管形成餓死腫瘤細(xì)胞的治療理念。

這種觀點(diǎn)開(kāi)始也受到許多學(xué)者的打擊，并一直沒(méi)有得到主流學(xué)者認(rèn)可，甚至被嘲諷為“白日夢(mèng)”。Folkman堅(jiān)持自己的觀點(diǎn)，并致力于說(shuō)服對(duì)這一觀點(diǎn)持懷疑態(tài)度的學(xué)長(zhǎng)們，1990年代末血管生成抑制劑成為炙手可熱的抗腫瘤藥物。Folkman的新生血管學(xué)說(shuō)也成為這一領(lǐng)域的統(tǒng)治理論。諾貝爾獎(jiǎng)獲得者詹姆斯沃森教授曾經(jīng)宣布，用Folkman的癌癥治療方法“2年能治愈癌癥”。

亨德里克斯認(rèn)為，如果腫瘤有另一種方式獲得血液供應(yīng)，那么根據(jù)過(guò)去的血管新生理論開(kāi)發(fā)的藥物可能會(huì)無(wú)法產(chǎn)生作用。關(guān)于血管生成抑制劑的臨床試驗(yàn)的失敗也支持了亨德里克斯的懷疑。盡管一些藥物得到美國(guó)批準(zhǔn)被用于癌癥患者，例如阿瓦斯丁和多吉美。但是這些藥物往往只能暫時(shí)減緩腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤很快對(duì)這些藥物產(chǎn)生了耐藥性。英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)家Francesco Pezzella說(shuō)，證據(jù)表明亨德里克斯是正確的。血管生成擬態(tài)確實(shí)是腫瘤不同于普通組織的獨(dú)特血液供應(yīng)方式。