作者：鐘文昭 楊學(xué)寧 吳一龍

第一節(jié)   引言 

2011 年伊始，國際肺癌領(lǐng)域的一個(gè)大動(dòng)作，是國際肺癌研究協(xié)會(huì) / 美國胸科 學(xué)會(huì) / 歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC/ATS/ERS）聯(lián)手在《Journal of Thoracic Oncology》上公 布了關(guān)于肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)。

由于肺癌的異質(zhì)性，同一治療手段對(duì)肺癌的治療效果往往是南轅北轍，由此，肺癌領(lǐng)域的臨床研究和臨床處理，重要的一環(huán)是對(duì)肺癌進(jìn)行分類和分期以盡量減 少其異質(zhì)性，從而達(dá)到治療的歸一。從肺癌的分類歷史看，分類逐漸從粗放型向 精致型演進(jìn)。先是上個(gè)世紀(jì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的簡(jiǎn)單分類，而后是早期、 局部晚期和晚期的分類，接著是病理學(xué)家對(duì)各種亞型的進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分類。

總體而言，這些分類基本是單學(xué)科的自娛自樂，并沒有多學(xué)科的融匯和貫通，特別是 非小細(xì)胞肺癌的病理學(xué)分類幾乎對(duì)治療和預(yù)后沒有重大的指導(dǎo)作用，以至于在相 當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細(xì)胞肺癌這一粗放的分類就可以進(jìn)行 無差別的治療了，這也是半個(gè)世紀(jì)來肺癌治療裹足不前的重要原因之一。

進(jìn)入了 21  世紀(jì)，新的診斷技術(shù)新的治療藥物特別是對(duì)肺腺癌分子生物學(xué)的深入了解，誕生了新的治療模式，對(duì)肺癌的分類需求就顯得特別迫切了。于是就有了這一國 際著名學(xué)會(huì)聯(lián)手精心而作的肺腺癌新分類。

回顧肺腺癌新分類的發(fā)展歷史，1967  年人們把肺腺癌分為支氣管源性和肺泡源性；1981  年提出了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌，細(xì)支氣管肺泡癌，實(shí)性腺癌四種基本分類；1995 年 Noguchi 發(fā)現(xiàn)肺腺癌六種預(yù)后不同的分型后，近十?dāng)?shù)年，細(xì)支氣管肺泡癌 (BAC) 成為了肺癌研究領(lǐng)域的主角之一，2004 年肺腺癌 EGFR 活化突變的發(fā)現(xiàn)，更使高突變率的 BAC 腺癌混合亞型成為熱詞。

按照 2011 版的新分類標(biāo)準(zhǔn)，引入了原位腺癌 (AIS) 的新概念取代原來的單純型 BAC；以鱗屑狀生長為主、浸潤成分小于 5mm 的微侵襲腺癌 (MIA) 取代原來 BAC 伴局灶浸潤。這兩類患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，如接受手術(shù)切除，可獲得接近 100% 的疾病特異性存活（disease-specific survival），其中 BAC-AIS 被摘掉了惡性腫瘤的這頂帽子，和非典型腺瘤樣增生（AAH）同被列入癌前病變。

肺腺癌新分類讓腫瘤胸外科醫(yī)師有似曾相識(shí)感，AIS 和 MIA 的概念移植于乳腺癌病理分類。同樣，回顧乳腺癌手術(shù)和肺癌外科發(fā)展史，也發(fā)現(xiàn)兩者有不少的

相似之處：乳腺癌的外科手術(shù)治療歷史悠久，至今已有 2000 多年，經(jīng)歷了局部 切除、乳腺癌根治術(shù)、擴(kuò)大根治術(shù)、改良根治術(shù)和保乳手術(shù)“由小到大，再由大 變小”的 5 個(gè)階段。肺癌外科步乳腺外科后塵，在誕生的短短 120 年間，已經(jīng)經(jīng) 歷了肺門結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切除、徘徊于亞肺葉切除和肺葉切除、到如今的標(biāo) 準(zhǔn)解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃，再到將來的選擇性亞肺葉切除和淋 巴結(jié)切除的傾向“由大變小，由小變大，再由大變小”4 個(gè)階段。

現(xiàn)今肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的確立是基于臨床分期Ⅰ-ⅢA 期患者中，肺葉切除和楔形 或肺段切除對(duì)比，可減少局部復(fù)發(fā)率；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和采樣術(shù)對(duì)比，可提高 術(shù)后病理分期的準(zhǔn)確性、延長生存兩大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。雖然“BAC”這一詞匯將逐步淡出我們的視野，但不管是 BAC 還是 AIS，這類病變生長緩慢、分化良好但 善變的特性不會(huì)因而改變。

而近期肺癌淋巴結(jié)選擇性切除的個(gè)體化外科治療策略卻是伴隨影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)診斷毛玻璃樣改變 (GGO) 的敏銳度增高，使周圍型直徑小于 2cm 的小肺癌接受微創(chuàng)手術(shù)日益增多；建立 在 對(duì) AAH-AIS-MIA-LPA 等一系列生長緩慢特殊類型肺癌分子生物學(xué)特性深刻認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上。 

第二節(jié)  國際肺腺癌新分類 

一、 新分類核心：惰性、多樣性和演變性 新版肺腺癌新分類雖然摒棄了細(xì)支氣管肺泡癌的稱謂，但其核心仍然根源于

原“細(xì)支氣管肺泡癌”的三性：惰性、多樣性和演變性。BAC 打破了肺部腫瘤的 眾多所謂的定律，同時(shí)又建立了很多新的規(guī)則和名詞，有著名學(xué)者稱之為“肺癌 研究領(lǐng)域的果蠅”。 肺泡位于呼吸道的最終末一級(jí)，肺泡細(xì)胞癌顧名思義是沿氧氣和二氧化碳交換的 肺泡膜生長，這一現(xiàn)象在 150 年前已經(jīng)被 louis 教授發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分化良好是 BAC 的第一個(gè)重要特性。

1876 年，Louis Malassez 教授首次報(bào)道了 BAC 在顯微鏡 下的惰性特征，保持完整的肺泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞分化良好，沿肺泡壁生長，基底 膜僅有輕度反應(yīng)。它打破了惡性肺部腫瘤生長的“兩年定律”，不遵守 PET 檢查 SUV 值增高的規(guī)律，由此挑戰(zhàn)肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，肺葉切除加系統(tǒng)性肺門縱隔淋巴 結(jié)清掃，小于 2cm 的純 BAC 五年腫瘤特異性生存率接近 100%。

另一方面，肺泡 細(xì)胞癌和羊肺腺瘤病在形態(tài)上極為相似，羊肺腺瘤病稱為 Jaagsiekte 病，病羊往 往容易在羊群中離群，奔跑后氣喘，并吐白色泡沫，第一只克隆羊多莉 2003 年 6 歲時(shí)死于 Jaagsiekte 病，由此 BAC 不完全是一只羊，而是一只披著羊皮的狼， 在惰性的基礎(chǔ)上存在演變性和多樣性，在肺腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨一系列 分子事件和相應(yīng)的影像病理學(xué)改變，實(shí)性成分增加，特定條件下演變成侵襲性的腺癌。

二、 和個(gè)體化外科相關(guān)的術(shù)語和定義更改 

MSKCC 的 William D. Travis 教授經(jīng)多方意見征集，聯(lián)合來自腫瘤學(xué)、肺病學(xué)、 分子生物學(xué)、病理學(xué)、放射學(xué)和外科等不同學(xué)科的 40  多名肺部腫瘤專家，以 IASLC/ATS/ERS  的名義發(fā)布了新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)涉及手術(shù)切除、 小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，將為肺腺癌提供統(tǒng)一的術(shù)語和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

按照這一標(biāo)準(zhǔn)，過去 10 年中，肺癌領(lǐng)域上升最快的一些熱詞，如 BAC 和腺 癌混合亞型將會(huì)逐步淡出我們的視野。對(duì)于手術(shù)切除標(biāo)本，引入了完全沿肺泡間 隔貼壁樣生長的原位腺癌（AIS，取代原來的純 BAC）和以貼壁樣生長為主、浸 潤成分小于 5mm 的微浸潤腺癌（MIA）的新概念，這兩類患者如接受手術(shù)切除， 可獲得接近 100% 的疾病特異性存活（disease-specific survival），其中 AIS 和非典 型腺瘤樣增生（AAH）同被列入侵襲前病變，AIS 和 MIA 大多為非粘液腺癌。侵

襲性腺癌的分類依據(jù)經(jīng)標(biāo)本全面病理評(píng)估后確定的占主要成分的亞型，包括貼壁 樣（代表以往大多數(shù)非粘液混合亞型 BAC）、腺泡樣、乳頭樣和實(shí)性類型，新增 微乳頭狀腺癌作為一種新的病理亞型，變異亞型包括侵襲性的粘液腺癌（原粘液 型 BAC），膠體樣、胎樣和腸型腺癌。

此外，分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì) T 分期的測(cè)量做了重新 調(diào)整，對(duì)于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的部分實(shí)性和病理學(xué)診斷的混合亞型病灶，僅測(cè)量實(shí)性 部分和侵襲性部分作為腫瘤的大小。制定上述分類原則的目的是使病理學(xué)更好的 服務(wù)于臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)。 

（一）、不再使用“細(xì)支氣管肺泡癌”（“Bronchioloalveolar carcinoma”,”BAC”） 這一診斷術(shù)語。

2004 年 WHO 分類對(duì) BAC 的診斷作了嚴(yán)格規(guī)定，只有腫瘤細(xì)胞沿著肺泡貼壁生長（lepidic growth）并且無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為 BAC。

但由于上述提及的 BAC  多樣性，許多病理醫(yī)生還是將一系列沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌、以沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌、混合型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都?xì)w為“BAC”，給臨床診 治和研究造成很大混亂，而且給癌癥登記流行病學(xué)研究帶來困難。因此，新分類 廢除了“BAC”這一診斷術(shù)語，代之以獨(dú)立的概念。

（二）、提出原位腺癌這一概念，并歸入浸潤前病變 新分類將非典型腺瘤樣增生和原位腺癌均歸入肺腺癌的浸潤前病變。 1、非典型腺瘤樣增生（Atypical adenomatous hyperplasia, AAH）  診斷標(biāo)

準(zhǔn)同 2004 年 WHO 分類。AAH 病變局限（≤0.5cm），增生的細(xì)胞為肺泡 II 型細(xì) 胞和 / 或 Clara 細(xì)胞，輕至中等異型，襯覆肺泡壁，有時(shí)襯覆呼吸性細(xì)支氣管管壁。 增生的細(xì)胞為圓形、立方形或低柱狀，核圓形或卵圓形，細(xì)胞之間常有空隙，不

互相延續(xù)。影像學(xué)上，AAH 通常為≤0.5cm  的毛玻璃樣結(jié)節(jié)（GGN）。病變可為 單個(gè)或多個(gè)，密度很低，表現(xiàn)為純 GGN，病變內(nèi)任何正常結(jié)構(gòu)如血管都能清楚 顯現(xiàn)。AAH 可長期穩(wěn)定不變，臨床上不需要處理，通常每年 CT 隨訪一次。

2、原位腺癌（Adenocarcinoma in situ, AIS）  相當(dāng)于原來≤3cm 的 BAC，癌 細(xì)胞完全沿著以前存在的肺泡壁生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤。肺泡間隔可增 寬伴硬化，但無瘤細(xì)胞間質(zhì)浸潤。

此外，肺泡腔內(nèi)無瘤細(xì)胞聚集，也無瘤細(xì)胞形 成乳頭或微乳頭生長方式。幾乎所有 AIS 為非黏液性，由肺泡 II 型上皮和 / 或 Clara 細(xì)胞組成。黏液性 AIS 極少見，癌細(xì)胞高柱狀，細(xì)胞核位于基部，胞漿富含黏液， 有時(shí)可類似杯狀細(xì)胞。  

AIS 切除后預(yù)后極好，5 年無瘤生存率達(dá) 100%。組織學(xué)上，AIS 無真正浸潤 的證據(jù)，故新分類將 AIS 歸入浸潤前病變。由此也成為肺實(shí)質(zhì)切除范圍可以縮小 到理論依據(jù)。影像學(xué)上，AIS 的典型表現(xiàn)為純 GGN，在 HRCT 上比 AAH 的密度稍 高，有時(shí)病變?yōu)椴糠謱?shí)性結(jié)節(jié)，偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。黏液性 AIS 常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或 實(shí)變。

AIS 的大小不一，生長緩慢，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移罕見，臨床上不需要立即干預(yù)。 對(duì)于≤1cm 的 AIS 通常至少每年 CT 隨訪一次，當(dāng)病變?cè)龃蠡蛎芏仍龈?，提示?能進(jìn)展為浸潤性癌。如最初病變較小，隨訪中病變?cè)龃笾?>1cm 時(shí)，需密切隨訪， 每 6 個(gè)月至 1 年做一次 CT 檢查。

（三）、肺腺癌中區(qū)分出微浸潤性腺癌

微浸潤性腺癌（Minimally invasive adenocarcinoma, MIA）定義為腫瘤細(xì)胞明 顯沿肺泡壁生長的孤立性，≤3cm 的小腺癌，伴有病變內(nèi) 1 個(gè)或多個(gè)≤0.5cm 浸 潤灶。多個(gè)浸潤性以最大直徑浸潤灶為準(zhǔn)，而不是將多個(gè)大小不等浸潤灶的直徑 相加。大多數(shù) MIA 也為非黏液性。

浸潤成分判斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）腫瘤細(xì)胞除沿著 肺泡壁生長外，還有腺癌的其他組織學(xué)亞型（即腺泡、乳頭、微乳頭和 / 或?qū)嵭裕?成分；（2）腫瘤細(xì)胞浸潤到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)中。當(dāng)腫瘤內(nèi)存在淋巴管、血管 或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時(shí)，不能診斷為 MIA，應(yīng)直接診斷為浸潤性腺癌。

影像學(xué)上，MIA 表現(xiàn)不一，非黏液性 MIA 通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主 的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分位于病變中央，≤0.5cm。黏液性 MIA 很少見，表現(xiàn) 為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。影像學(xué)定義 CT 上的結(jié)節(jié)其最大直徑≤3cm，如病變 >3cm 則稱為腫塊。影像學(xué)上結(jié)節(jié)≤3cm 的閾值與病理診斷 AIS 或 MIA 最大直徑一致。 對(duì)于≤2cm、CT 表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)外科治療仍考慮為肺葉切除術(shù)，5 年 無瘤生存率接近 100%。

最近，多項(xiàng)研究顯示腫瘤≤2cm 的早期肺癌行亞肺葉切 除，其局部復(fù)發(fā)率和生存率與肺葉切除沒有區(qū)別。關(guān)于手術(shù)治療的方法尚需更多 的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。新分類中確定 AIS 和 MIA 的大小為≤3cm，但實(shí)際上 >2cm 的 AIS 非常少見，對(duì)于 >2cm 的早期腺癌是否行肺段切除，目前尚無循證醫(yī)學(xué)資 料。

（四）、浸潤性腺癌分類的變化

1、新分類不再推薦使用混合性亞型浸潤性腺癌。由于 70-90% 手術(shù)切除的肺 腺癌為浸潤性腺癌，其中約 80% 由多種組織學(xué)亞型混合組成，新分類最重要的變 化之一是提出按腺癌中最主要的組織學(xué)亞型分類，而不再使用混合性亞型。原來 的非黏液性 BAC 主要以沿肺泡壁生長方式，如腫瘤浸潤灶最大直徑 >0.5cm，則 診斷為貼壁為主的（lepidic predominant）浸潤性腺癌，其他亞型分別為腺泡狀 為主、乳頭狀為主、微乳頭為主和實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤性腺癌。

浸潤性 腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名，如腫瘤內(nèi)其他亞型成分 >5%，而不是以前大多數(shù) 研究所采用的 >10%，也應(yīng)在病理報(bào)告中注明，并報(bào)告各亞型所占百分比。

2、貼壁為主的腺癌（lepidic  predominant  adenocarcinoma,  LPA） 由肺泡 II 型細(xì)胞和 / 或 Clara 細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長，形態(tài)學(xué)相似于上述的 AIS 和 MIA，但浸潤灶至少一個(gè)最大直徑 >0.5cm 時(shí)診斷為 LPA。浸潤的定義同 MIA， 即除了貼壁狀生長方式外，還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和 / 或?qū)嵭陨L方式 以及腫瘤細(xì)胞浸潤肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性 壞死，也應(yīng)診斷為 LPA，而不是 MIA。

另一點(diǎn)需注意的是貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌和浸潤性黏液腺癌中，但 LPA 只能用于以貼壁狀生長為主的非黏液性腺癌，而不是以貼壁狀生長為主的浸 潤性黏液腺癌，這也不同于 MIA，后者偶爾可以為黏液性 MIA。LPA 區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個(gè)亞型，還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤性腺癌相比，其預(yù)后 較好。I 期 LPA 的 5 年無復(fù)發(fā)生存率達(dá) 90%。 

三、 貫穿新分類的特點(diǎn)

（一）、多學(xué)科交融 新分類由國際上三個(gè)學(xué)會(huì)中知名的病理醫(yī)師、放射診斷醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、

胸外科醫(yī)師和分子生物學(xué)家等多學(xué)科專家，在充分復(fù)習(xí)文獻(xiàn)和舉辦多次會(huì)議反復(fù) 論證的基礎(chǔ)上形成。這一新分類不是病理醫(yī)師為病理醫(yī)師制訂的分類，而是結(jié)合 形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)，并融入臨床和影像學(xué)資料制訂的，能更好 地為臨床診斷和治療決策服務(wù)的分類。 

（二）、獨(dú)立于 TNM 分期的預(yù)后指標(biāo) 

眾所周知，TNM 分期是目前肺癌最重要的預(yù)后指標(biāo)，傳統(tǒng)的病理分類對(duì)治 療和預(yù)后并沒有指導(dǎo)作用，而新分類系統(tǒng)可以明確的分割預(yù)后，同時(shí)也有人認(rèn)為 新分類系統(tǒng)可以作用同一疾病的不同發(fā)展階段。這種預(yù)后和肺癌的影像學(xué)、病理 形態(tài)甚至分子標(biāo)記物都有強(qiáng)相關(guān)性，實(shí)性浸潤性成分越多，預(yù)后越差，同時(shí)也決 定著治療的選擇，成為肺癌個(gè)體化外科的基礎(chǔ)。