從1954 年在同卵孿生兄弟間實施世界上第1 例成功的腎移植以來，器官移植已經(jīng)歷半個多世紀的發(fā)展，依次是脾、肝、肺、胰、心、小腸移植。為控制、消除排斥反應(yīng)，推出許多新型免疫抑制劑，急排斥反應(yīng)不斷降低。但是，移植器官功能延遲恢復(fù)及器官功能丟失的概率并沒有降低。人們不得不深入研究移植免疫耐受機制。
在如下四個方面：克隆無力、克隆缺失、免疫調(diào)節(jié)、延緩T淋巴細胞系重建是主要著眼點。
（1）克隆無力
T 細胞活化需要雙信號刺激，第一信號來自T 細胞表面受體和抗原肽-MHC 分子復(fù)合物的結(jié)合；第二信號來自抗原呈遞細胞上的協(xié)同刺激分子與T 細胞表面相應(yīng)受體的結(jié)合。有研究表明，如果只有第一信號，而無第二信號，則T 細胞不能活化，表現(xiàn)為克隆無力狀態(tài)。因此，T 細胞必須在第一信號TCR和抗原肽-MHC 復(fù)合物及共刺激信號的共同作用下才能完成活化。如果移植物抗原性和受體抗原性完全一致，參與排斥的T細胞無“敵”可找，免疫排斥從此不在。如果你接上的腎與你的免疫配型超一致，這是上帝通過醫(yī)生的手給你的腎。
（2）克隆失缺
免疫中樞器官胸腺通過選擇機制來塑造T 細胞系，那些與抗原肽-MHC 復(fù)合物低親和力的T 細胞受體會被冷落，經(jīng)過一段時間擴增，這些細胞克隆會緩慢缺失。這是移植物抗原性與受體抗原性差異小的移植受者長期生存的第二個“竅門”，應(yīng)該是上帝直接開給你的。
（3）免疫調(diào)節(jié)
免疫調(diào)節(jié)中有多種免疫細胞參與其形成并發(fā)揮重要作用。這些免疫細胞包括調(diào)節(jié)性體細胞、骨髓源性抑制細胞、NK T 細胞和樹突狀細胞。其中CD4+CD25+Treg細胞作用最受關(guān)注。首先它與初始T 細胞競爭性結(jié)合樹突細胞（DC），抑制后者功能，從而抑制T 細胞活化。該細胞群分泌IL- 10、 TGF- β等抑制性細胞因子使T 細胞失活，維持免疫耐受。特別提醒的是免疫抑制藥物雷帕霉素可促進NK T 細胞、CD4+CD25+Treg細胞的產(chǎn)生。一旦這一系統(tǒng)被撬動，臨床免疫耐受曙光可見。
（4）阻止參與排異的T淋巴細胞系重建
抗淋巴細胞抗體已經(jīng)越來越多地應(yīng)用在臨床誘導(dǎo)治療中，它減少長期免疫抑制治療，改善移植預(yù)后。為維持免疫耐受需要淋巴細胞進行重組穩(wěn)態(tài)擴散。動物實驗提示：用抗IL- 7 受體阻斷抗體會使MHC 不匹配的T 細胞耗竭。聯(lián)合雷帕霉素抑制劑進行短期治療，可以顯著延緩移植器官排斥。
請注意：四個著眼點中有2個與雷帕霉素有關(guān)。早在2013年美刊報道，英國倫敦某醫(yī)院的醫(yī)生把雷帕霉素加入來自腎移植受者外周細胞擴增培養(yǎng)液，能誘導(dǎo)出患者對腎移植物的免疫耐受。使用流式細胞儀檢測到這樣處理的受者體內(nèi)CD4+CD25+Treg細胞明顯增加，誘導(dǎo)出患者對腎移植物的免疫耐受。
腎移植、肝移植及其它大器官移植受者都可以服用一段時間（或配合服）的雷帕霉素。我指導(dǎo)的一位3次肝移植術(shù)后再次面臨排斥并FK藥物肝損害的病友大膽使用了RPA+ CellCept+FK方案，1.6年后取得了很好的抗排效果。現(xiàn)在全部指標正常半年，每天健步行走一萬步。因為病例尚少僅做參考。
臨床中確有停用免疫抑制劑后移植器官健康存在的個體。究其原因是因為移植受者存在著造血嵌合體，并發(fā)現(xiàn)Treg 在移植物中顯示出潛在的優(yōu)勢。目前國際移植界正在深入研究免疫耐受的深層機制，探索誘導(dǎo)免疫耐受的新方法。從Treg 誘導(dǎo)、嵌合體現(xiàn)象和阻斷共刺激信號等途徑尋找維持移植器官長期存活的方法。
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