晉武帝泰始七年（辛卯，公元271年），太子司馬衷到了選妃的年齡。賈南風(fēng)的父親賈充想將女兒嫁給白癡太子為妃。于是，他指使妻子郭槐以大量的財(cái)寶賄賂太子生母楊艷皇后，并買通宮中之人四處宣揚(yáng)自己的女兒如何美貌賢良。最終，使得武帝和楊皇后同意了這門親事。本來應(yīng)選之人原是賈充的次女賈午，因她長得還算可以，年齡也和司馬衷相當(dāng)，當(dāng)時司馬衷十三歲，賈午十二歲。可是由于她的年齡太小，還未發(fā)育成熟，根本無法撐起太子妃的禮服，于是就換成了賈充的長女，十五歲又黑又丑的賈南風(fēng)。
晉武帝泰始八年（壬辰，公元272年），賈南風(fēng)被正式冊封為太子妃。
晉武帝泰始十年（甲午，公元274年）初秋，賈南風(fēng)的婆母楊艷皇后去逝。其堂妹楊芷繼她之后，被冊立為皇后。楊芷這年十八歲，比賈南風(fēng)還小。然而，她還是遵照堂姐生前的囑托，對賈南風(fēng)百般照顧。但性情潑悍的賈南風(fēng)，婚后不久，就把白癡太子司馬衷收拾得服服帖貼，很快就成了太子宮真正的主宰。她生性好色、殘忍，加之所嫁之人是個不解風(fēng)情的白癡。因此，她動不動便大發(fā)雷霆，所以宮內(nèi)的侍從、宮女都成為她的發(fā)泄怒火對象。她不但狠毒，在妒忌方面更是傳承了其母郭槐的基因。
有一次，她聽說司馬衷的侍妾懷有身孕，立即喝令侍從將此侍妾押到面前，然后親手提著一支戟向?qū)m女隆起的肚上擲去，活活地將一個已經(jīng)成形的男胎剖了出來。這個消息傳到司馬炎的耳朵后，他勃然大怒，令人修了一座冷宮金墉城，要將賈南風(fēng)廢去妃位關(guān)進(jìn)里面。但是，皇后楊芷得知消息后對司馬炎百般哄勸，才消除了司馬炎的怒火。事后，楊芷告誡賈南風(fēng)一定要改過自新。然而賈南風(fēng)對楊芷的救命之恩非但沒有存感激之心，卻還對楊芷的這番斥責(zé)懷恨在心。
晉武帝和朝臣們認(rèn)為太子司馬衷‘純質(zhì)而不能親政事’。據(jù)說，有一次司馬炎為了測試他的傻兒子到底傻到何種程度，就命人出了一套試題讓太子司馬衷做。此時，賈南風(fēng)知道請?zhí)呙鞯娜舜鸀榇痤}一定會被識破。于是，她根據(jù)司馬衷的智商，量體裁衣幫司馬衷找到了一個不是太高明的太監(jiān)代為答題，再由司馬衷抄錄一遍后上交給了武帝。于是乎，精明的武帝絲毫沒有察覺到是有人代答。還認(rèn)為，太子司馬衷的這份答卷雖不是十分的高明，但總算還是有問必答。
晉惠帝永熙元年（庚戌，公元290年），晉武帝駕崩，三十二歲的司馬衷繼承王位，是為晉惠帝。賈南風(fēng)被冊立為皇后，司馬炎的楊芷皇后升為皇太后。同年八月二十六日，司馬衷立宮人謝玖所生的司馬遹為太子。司馬炎病重時，任命楊皇后的父親楊駿為太尉，輔助司馬衷執(zhí)政，但司馬衷實(shí)際上只是楊駿的傀儡而已。楊駿本來也只是個低級小吏，只是借了女兒的光才位極人臣，加之他根本缺乏政治頭腦。所以，他總攬朝政時竟然入住到晉武帝理政的太極殿，并用武帝的筆墨批閱奏折，儼然代理皇帝的派頭。他的所作所為很快引起司馬家族諸王的非議及反感。最難忍受的要屬皇后賈南風(fēng)，對于她來說，忍受白癡丈夫的唯一理由，就是有朝一日能夠以皇后的身份獨(dú)攬大權(quán)。賈南風(fēng)并非愚蠢的女人，她在弄權(quán)耍滑方面很有一套自己的觀點(diǎn)，而且不受他人左右。
晉惠帝元康元年（辛亥，公元291年）二月癸酉日，鎮(zhèn)南將軍楚王司馬瑋、鎮(zhèn)東將軍淮南王司馬允進(jìn)京朝覲；三月，賈南風(fēng)便指使楚王司馬瑋發(fā)動了武裝政變，將楊駿一族生擒；辛卯日，她又指使黨羽誣告楊駿謀反，太后楊芷同謀。于是，追隨楊駿的一幫眾臣皆被賈南風(fēng)推上了斷頭臺，并夷滅三族；壬辰日，賈南風(fēng)再次通過白癡司馬衷的手，下詔處死了太后楊芷的母親龐氏，下詔廢皇太后楊芷為庶人，關(guān)進(jìn)金墉城。
晉惠帝元康二年（壬子，公元292年）正月，賈皇后又將陪侍楊芷的十余名侍者全部趕走，并斷絕楊芷的飲食。二月初一己酉日，楊芷活活餓死。賈南風(fēng)能夠?qū)ψ约旱木让魅?、婆母楊芷下這樣的殺手，對付其它的諸王、朝臣就更不在話下。曾經(jīng)聽從她的調(diào)配發(fā)動政變、擒殺楊氏一黨的東安王司馬繇、東平王司馬楙，升賞才幾天就被免職、流放南方；汝南王司馬亮、惠帝老師衛(wèi)瓘，也在升官后三個月被她指使楚王司馬瑋一一處死；而發(fā)動政變擁戴她的楚王司馬瑋，也在幾天后被她以“擅自處死司馬亮、衛(wèi)瓘”的罪名殺害。認(rèn)為已經(jīng)除盡異己的賈南風(fēng)這才放心大膽支使起白癡皇帝司馬衷，當(dāng)起了事實(shí)上的女皇。
賈南風(fēng)最迫不及待的要做的事，就是派人到民間廣覓美貌男子尋歡作樂。為了不走漏風(fēng)聲，當(dāng)她在這些男子身上快樂夠了之后，便將他們統(tǒng)統(tǒng)處死。這數(shù)以百計(jì)的男子當(dāng)中，只有一名小吏因?yàn)樘貏e出眾而得以生還。這名小吏年輕俊美，居住在洛陽城南，后來不知怎地失蹤了一段日子，再出現(xiàn)時忽然華衣美服、呼奴使婢，眾人都懷疑他偷了巨室的財(cái)物，于是抓他去見官。小吏供詞說：“我偶然在路上遇到一個老太婆，她說家中主人生病，巫師占卜要找城南的少年來驅(qū)邪，將我裝進(jìn)一口箱子，送進(jìn)一座豪華庭院的樓閣之中。我問那老太婆這是什么地方，她卻說是‘天上’。然后又有一個三十五、六歲的女人出現(xiàn)，她生得矮胖，臉面青黑，眉毛后還有疤。她留我住在那里同食同宿，然后又順原路將我送回。這所有財(cái)物都是她贈送的?！惫賳T一聽就猜出了內(nèi)里乾坤，頓時驚惶失措，萬沒料到自己竟然淌了這么一趟混水，立即將小吏釋放。
賈南風(fēng)沒有兒子，只生了兩個女兒：弘農(nóng)郡公主司馬宣華、哀獻(xiàn)皇女司馬女彥。于是，她對外詐稱自已已有身孕，然后暗中把妹妹賈午的嬰兒韓慰抱進(jìn)宮中，以待接替太子司馬遹。司馬衷雖然奇蠢無比，但他的兒女們卻一個比一個聰明。司馬遹身為皇太子，對賈后的狠辣頗為畏懼，因此在賈南風(fēng)生母郭槐身上很下功夫。郭槐生病時，他不分晝夜地親侍湯藥，郭槐深為感動，屢勸賈南風(fēng)要善待太子，臨終前都不忘交待。然而賈南風(fēng)不僅充耳不聞，反而更加快了陷害太子的步伐。
晉惠帝元康九年（己未，公元299年）十二月，太子司馬遹的長子患病。于是司馬遹忙于為子求巫祈神，賈南風(fēng)認(rèn)為陷害司馬遹的時機(jī)已到，便三次派人去探試，并說惠帝詔見司馬遹。某日一早，司馬遹來到宮中，卻被宮女領(lǐng)到一個空房間里。賈南風(fēng)派人送來美酒三升，紅棗一盤，命他全部吃下，司馬遹聲明沒有這么大的酒量。此時，遠(yuǎn)處傳來賈南風(fēng)的聲音說：“這是你父皇賜你的酒，目的是祝福你兒子的病早些好?！彼抉R遹還是不愿喝。賈南風(fēng)大怒說：“真是忤逆不孝！賜酒不飲，難道是怕酒中有毒！”司馬遹迫不得已，只好強(qiáng)飲。當(dāng)司馬遹將所有的酒喝完之后，已是頭重腳清，分不清東南西北。這時賈南風(fēng)便使他在醉中抄下早已擬好的謀反書信，借此誣告太子謀反。文件草稿的原意是：“皇上和皇后應(yīng)都自己裁處，不然，司馬遹就要親自去結(jié)束他們的性命；要其母謝玖同時行動，切勿猶豫，以防后患。”當(dāng)晚，賈南風(fēng)就將此信送交給了司馬衷。次日，司馬衷召集文武百官，將此信令大家觀看后，按照賈后所授之言下令：“司馬遹應(yīng)該處死?！庇谑?，文武百官從早上一直爭論到晚上，最后的決定是：將太子司馬遹貶為平民，并將他、還有其母謝玖、其妃蔣俊及三個兒子一起關(guān)進(jìn)了金墉城。太子被廢的消息引起了人們的不滿，賈南風(fēng)派宮女混跡民間打聽消息，發(fā)現(xiàn)自己誣蔑太子的伎倆已經(jīng)被識破并哄傳天下，害怕之余，決定痛下殺手。
晉惠帝永康元年（庚申，公元300年）三月二十二日，賈南風(fēng)派奸夫程據(jù)擊死23歲的廢太子司馬遹，并殺害了謝玖。三月末，趙王司馬倫在太子?xùn)|宮舊部的鼓動下，聯(lián)合齊王司馬冏起兵發(fā)動政變。司馬倫是司馬懿的第九子，算是司馬家族的老前輩了，他與自己的親信孫秀合謀，于四月二日三更時分，拿著偽造的詔書率兵入宮。由司馬冏向賈皇后宣布廢其為庶人并收捕她的命令，賈南風(fēng)大驚說：“詔書應(yīng)該出自我手，你從哪里弄來這樣的詔書？”司馬冏的母親與賈南風(fēng)素有嫌隙，不容分說便將她抓了起來。不久，橫行不可一世的賈南風(fēng)便被司馬倫以金屑酒毒死，時年四十四歲。
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