趙巖教授：JAK抑制劑將引領(lǐng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新變革！
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種多細(xì)胞因子共同作用所致的疾病，針對單細(xì)胞因子的大分子靶向藥如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑等，雖然給RA治療帶來了突破，但也遇到了治療效果繼續(xù)提升的瓶頸。近年來，JAK抑制劑的問世，為RA治療的進(jìn)一步提升帶來了曙光。
日前，在中國醫(yī)師協(xié)會(huì)2019年風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)上，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科趙巖教授發(fā)表了題為《JAK-STAT通路：RA治療的變革者？》的演講。趙巖教授為觀眾詳細(xì)剖析了JAK-STAT通路的機(jī)制，并探討了該通路為臨床治療帶來的啟示。他認(rèn)為：“JAK抑制劑有望成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的變革者。”JAK-STAT通路：免疫疾病治療新靶點(diǎn)
細(xì)胞因子是由機(jī)體多種細(xì)胞分泌的，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、調(diào)控細(xì)胞生長分化及組織損傷修復(fù)的小分子蛋白質(zhì)，分為六大類。包括：白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子家族、集落刺激因子、趨化因子和生長因子等：具有刺激細(xì)胞生長作用的細(xì)胞因子等近300種。與之相對應(yīng)的細(xì)胞上的受體則又根據(jù)其膜外蛋白的結(jié)構(gòu)分為免疫球蛋白型受體、I型細(xì)胞因子受體（又稱為造血因子受體）、II型細(xì)胞因子受體（又稱為干擾素受體）、III型細(xì)胞因子受體（又稱為腫瘤壞死因子受體）和G蛋白偶聯(lián)受體等。介導(dǎo)了不同細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)。在人體內(nèi)，不同細(xì)胞因子傳導(dǎo)通路各不相同。目前已知與免疫相關(guān)的細(xì)胞通路有幾十種，其中JAK-STAT是介導(dǎo)細(xì)胞因子數(shù)目最多的一條信號通路，主要介導(dǎo)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子的傳遞（圖1）。在JAK-STAT通路中，細(xì)胞因子與受體結(jié)合，導(dǎo)致受體胞內(nèi)端二聚體化，磷酸化并激活與之相連的JAK；激活的JAK磷酸化受體上的酪氨酸殘基暴露出STAT的結(jié)合位點(diǎn)SH2。STAT通過SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化的受體結(jié)合繼而發(fā)生磷酸化。磷酸化的STAT形成同源二聚體，暴露其核定位序列（NLS）進(jìn)入細(xì)胞核從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四種蛋白，不同的JAK組合傳導(dǎo)的信號也各不相同（圖2）。如JAK1-JAK2對免疫功能具重要的影響，如Th1細(xì)胞分化、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞細(xì)胞激活等；而JAK2-TYK2則主要介導(dǎo)IL-12/23細(xì)胞因子的信號，調(diào)節(jié)IL-17分化等，與炎癥密切相關(guān)。基礎(chǔ)研究的深入給臨床工作者帶來了更多的啟示，JAK通路已成為自身免疫病、自身炎癥性疾病和腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。JAK抑制劑：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的變革者？
在應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療前，JAK抑制劑已經(jīng)在真紅細(xì)胞增多癥等血液疾病的治療中嶄露頭角。首個(gè)應(yīng)用于臨床的JAK抑制劑為JAK1/JAK2抑制劑，主要用于中高危的骨髓纖維化。在狼瘡的發(fā)病機(jī)制中，獲得性免疫與固有免疫均扮演了重要的角色，抑制JAK可同時(shí)對兩者產(chǎn)生一定影響。臨床研究證實(shí)，JAK抑制劑治療遺傳性狼瘡取得了較好的效果。而當(dāng)前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已成為JAK抑制劑臨床應(yīng)用最重要的研究領(lǐng)域。已在中國上市的托法替布、巴瑞替尼均為泛JAK抑制劑。趙巖教授認(rèn)為，JAK抑制劑特異性是否越高越好，目前還沒有定論，需要進(jìn)一步臨床研究對此進(jìn)行探索。他指出，大分子靶向藥應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療，仍存在著許多無法克服的難點(diǎn)。比如大分子靶向藥只能與細(xì)胞外因子作用，通過靜脈或皮下給藥。其生產(chǎn)成本較高，運(yùn)輸和儲(chǔ)存均存在一定難度。患者長期接受治療，可能會(huì)產(chǎn)生抗抗體，從而出現(xiàn)過敏與耐藥。大分子靶向藥半衰期長，對于患者有利有弊。在治療中，只有足量使用才能明顯阻斷單個(gè)細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)。最重要的是，大分子靶向藥在治療中存在“天花板”現(xiàn)象：其單藥療效未能超越甲氨蝶呤。為什么會(huì)出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象？趙巖教授認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為一種多因子共同參與、共同作用的疾病，針對單因素的靶向治療難以取得更理想的效果。而相對的，JAK抑制劑可直接或間接抑制絕大多數(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致病因子。在臨床研究中，托法替布表現(xiàn)出明顯優(yōu)于甲氨蝶呤與阿達(dá)木單抗的療效，取得了突破性進(jìn)展。因此，在2012年，托法替布的上市取得了轟動(dòng)性的效應(yīng)，被評為全美十大醫(yī)學(xué)新聞之首。JAK抑制劑能否為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療帶來變革？趙巖教授給出了肯定的答案。已有的臨床證據(jù)已證實(shí)，JAK抑制劑起效快，不需要橋接治療。治療中JAK抑制劑表現(xiàn)出了明顯的量效關(guān)系，這為臨床應(yīng)用提供了方便的參考依據(jù)：大劑量可用于誘導(dǎo)治療，小劑量用于維持治療。趙巖教授認(rèn)為，這或?qū)⒊蔀轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療從聯(lián)合用藥走向單藥全程管理的起點(diǎn)。此外，JAK抑制劑為可逆抑制，半衰期短，具有安全可控的優(yōu)勢。演講的最后，趙巖教授總結(jié)道：“Janus是雙面神，一面看過去，一面看未來。JAK抑制劑能否成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的又一個(gè)新起點(diǎn)？我們拭目以待！”
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請
點(diǎn)擊舉報(bào)。
