2017年10月9日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家?guī)淼氖桥c大腦記憶形成有關(guān)的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
DOI: 10.1038/nature23658
來自法國的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了突觸儲存信息和控制信息儲存過程的一個新機制，這一突破進展讓科學家們離揭示記憶和學習過程的神秘分子機制又近了一步。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nature上。
神經(jīng)元之間通過突觸傳遞信息，大約50年前科學家們發(fā)現(xiàn)了突觸的可塑性，科學界也一直認為突觸是記憶和學習過程中的一個重要的功能組成部分。神經(jīng)遞質(zhì)受體也在神經(jīng)元信息傳導方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，大約幾年之前科學家們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)受體并非像之前認為的那樣靜止不動而是一直處于移動狀態(tài)。他們提出假設(shè)認為通過神經(jīng)元活性控制受體的移動在特定時間對突觸上的受體數(shù)量進行調(diào)節(jié)能夠改變突出傳遞信息的有效性。
這項新研究在上述基礎(chǔ)上更進一步，科學家們利用化學、電生理和高分辨率成像技術(shù)開發(fā)了一種新方法能夠在突觸的一些位點上固定受體。這種方法成功的阻止了受體的移動，讓研究人員能夠研究受體移動對腦活性和學習能力的影響。結(jié)果表明受體移動對突觸可塑性有重要作用，是對神經(jīng)元活性程度的一種響應。
研究人員還探索了突觸可塑性在學習過程中的直接作用。通過教會小鼠識別一個特定環(huán)境，他們證明阻止受體移動可以阻斷記憶的形成，證實了突觸可塑性在這一過程中的作用。
該研究為深入了解記憶的調(diào)節(jié)過程提供了新的視角。研究人員表示他們下一步的計劃是確定這種機制是否也適用的學習形式，是否能從海馬體區(qū)域擴展到大腦的其他區(qū)域。
DOI: 10.1126/science.aan3846
最近，來自霍華德休斯醫(yī)學研究所的研究者們發(fā)現(xiàn)了一種新的大腦記憶形成的機制。在他們發(fā)表于最近一期的《Science》雜志的文章中，作者們描述了他們的理論，使用的生物物理學模型以及相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。來自倫敦學院大學的Julija Krupic在同一期的《Science》雜志中進行了總結(jié)，對整個記憶領(lǐng)域的研究進行了回顧。
經(jīng)過很多年的研究，科學家們終于對大腦記憶形成的機制有了相對統(tǒng)一的認識，即處于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)元活性增強導致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立與強化。在這一理論中，記憶的形成是由于連續(xù)的神經(jīng)元活動導致神經(jīng)元形成更強的連接，從而使得記憶變得強化。
這一理論同時囊括了彈性特征，即為了增強記憶，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)需要不斷地發(fā)生變化。這一理論進一步表明記憶的發(fā)生與強化是由于神經(jīng)元快速且短暫的激活導致的，也就是所謂的LTP過程。在這一新的研究中，作者們指出可能存在另外一種記憶形成的機制，這種機制下記憶可以在較長的時間范圍內(nèi)逐漸形成。他們將這一機制稱為BTSP（behavioral time scale synaptic plasticity）。
新的理論表明，在長期的、連續(xù)的記憶形成過程中，不一定需要存在相互連接的神經(jīng)元之間發(fā)生相互作用，而需要整個大腦空間的參與。為了檢測他們的想法，研究者們建立了生物物理徐模型，用于分析小鼠分別在快速移動與慢速移動的過程中整個大腦空間發(fā)生的事件。實驗結(jié)果支持他們的想法。Krupic稱，這種BTSP機制糴小鼠一步一步獲得好的食物來源具有重要的意義，而短期的記憶形成則幫助不大。
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.004
doi:10.1016/j.cmet.2017.08.005
根據(jù)兩項發(fā)表在Cell Metabolism期刊上的研究，吃高脂肪低碳水化合物的飲食讓小鼠活得更長，活得更加健康。
在第一項研究中，來自美國加州大學舊金山分校和巴克老齡研究所的研究人員讓小鼠循環(huán)地吃生酮飲食（ketogenic diet）和非生酮飲食（non-ketogenic diet），這迫使它們的身體產(chǎn)生被稱作酮體的脂肪酸，從而通過嚴格限制碳水化合物攝取來促進代謝。相比于吃對照飲食的小鼠，這些一周吃非生酮飲食下一周吃生酮飲食的小鼠不會變胖，它們的記憶也未下降，而且它們的中年死亡率下降了。
在第二項研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員讓小鼠在14月內(nèi)吃生酮飲食，這些小鼠除了表現(xiàn)出類似的結(jié)果之外，在運動功能、握力和肌肉質(zhì)量的其他指標上也得到改善。
巴克老齡研究所首席執(zhí)行官Eric Verdin在一項聲明中說道，“對記憶和大腦功能保存產(chǎn)生這樣的影響的事實讓我們感到激動人心。相比于年輕的小鼠，吃生酮飲食的年老小鼠具有更好的記憶。這確實是令人關(guān)注的?！?/div>
生酮飲食通過嚴格限制碳水化合物攝取來模擬饑餓的生理學影響，其中碳水化合物是細胞代謝的常用底物。這會調(diào)動酮體，隨后酮體作為細胞代謝的主要底物，特別是在神經(jīng)元中。人們一直在動物和人類中研究所謂的“禁食（fasting diet）”以便確定其安全性和有效性。
這兩項以小鼠為實驗對象的研究也報道了這種特定飲食對心臟功能和基因調(diào)節(jié)的影響。它們是首次證實吃生酮飲食的動物在認知功能上獲得改善。不過還有待觀察的是，類似的結(jié)果是否可能在吃生酮飲食的人類中發(fā)生。Verdin說，“觀察到對大腦功能產(chǎn)生如此深刻的影響令我們感到非常激動人心。我們的結(jié)果并沒有提示著這種情形是否在人體中發(fā)生。針對這一點，我們將需要開展廣泛的臨床試驗。”
doi: 10.1101/gad.298752.117
近日，來自耶魯大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了兩個關(guān)鍵基因，這兩個基因或許能夠在成年哺乳動物機體中扮演分子助產(chǎn)士的作用，當其在小鼠機體中失活時就會誘發(fā)脆性X染色體綜合征，這是一種機體精神發(fā)育遲滯的主要原因，相關(guān)研究刊登于國際雜志Genes & Development上。
在人類和小鼠機體中，神經(jīng)元往往在出生之前就已經(jīng)產(chǎn)生，而且當處于成年階段時機體很少會產(chǎn)生大腦神經(jīng)細胞，本文研究中，研究人員所鑒別出的兩個關(guān)鍵基因（PUM1和PUM2）對于大腦中負責學習和記憶區(qū)域的神經(jīng)元的產(chǎn)生至關(guān)重要。
當PUM1和PUM2這兩個Pumilio基因在小鼠中被敲除后，小鼠大腦相關(guān)區(qū)域中就很少有神經(jīng)干細胞產(chǎn)生了，而且該區(qū)域會變得非常?。浑S后小鼠將不再能夠在迷宮中進行“導航”了，同時也會表現(xiàn)出和人類脆性X染色體綜合征相同的病癥。
研究者Haifan Lin指出，這兩個基因能夠控制RNA是否會被轉(zhuǎn)錄進而翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)，進行相關(guān)基因調(diào)節(jié)的研究具有重大意義，但目前研究人員對此研究較少；后期研究中研究人員還將進行更為深入的研究來探討PUM1和PUM2這兩個基因幫助產(chǎn)生大腦神經(jīng)元細胞的精細化分子機制。
DOI: 10.1002/hipo.22756
最近，來自哥倫比亞大學的研究者們在《Hippocampus》雜志上發(fā)表文章稱通過光遺傳學的手段能夠恢復患阿茲海默癥小鼠的記憶。這一發(fā)現(xiàn)也許能夠改變我們對于這一疾病的理解。
首先，作者通過給小鼠進行光遺傳學改造，使其在儲存記憶的時候發(fā)射光色的熒光，而在重新獲取記憶的時候發(fā)射紅色的熒光。之后，作者給予接受了遺傳改造的野生型小鼠與阿茲海默癥小鼠以檸檬氣味的刺激，之后再施加電刺激，從而使這兩項記憶形成關(guān)聯(lián)。一周之后，作者再次給這些小鼠檸檬氣味的刺激。結(jié)果顯示，野生型小鼠能夠同時出現(xiàn)黃色與紅色的熒光，而且出現(xiàn)了恐懼的表現(xiàn)，這說明其在形成記憶的同時也發(fā)生了記憶的重新獲?。╮ecall）。然而，阿茲海默癥小鼠大腦發(fā)光的區(qū)域則明顯不同，說明它們的大腦在記憶重新獲取的過程中發(fā)生了紊亂。
之后，研究者們利用一束藍光刺激小鼠的大腦，從而能夠再次激活小鼠對檸檬氣味以及電刺激的記憶，從而小鼠在再次聞到上述氣味的時候出現(xiàn)了顫栗的表現(xiàn)。
這一結(jié)果或許能夠為阿茲海默癥的研究與治療開拓新的視野，也能夠為飽受疾病折磨的患者提供新的希望。
來自澳大利亞Edith Cowan大學的Ralph Martins認為該研究具有開發(fā)成為新型恢復阿茲海默癥患者記憶的療法的潛力。然而，關(guān)鍵問題在于小鼠模型研究得出的結(jié)論能夠成功適用于臨床。特別地，人類相比小鼠在患病過程中會丟失很多的神經(jīng)元，因此難以準確地靶向與某一類記憶有關(guān)的受損神經(jīng)。
DOI: 10.1016/j.neuroimage.2017.05.030
根據(jù)最近發(fā)表在《Neuroimage》雜志上的一篇文章，當我們希望記住一件事情時，最好是能夠?qū)⑵渑c另外一件有意義的事情相聯(lián)系，而不要簡單地重復。
“當我們學習新的知識的時候，我們的大腦會通過兩條不同的方式進行短期記憶：反復重復該詞語的發(fā)音，或?qū)⑺囊馑歼M行理解”。該文章的第一作者，來自Baycrest's Rotman研究所的Jed Meltzer博士說道：“這兩種策略都能夠建立較好的短期記憶，但根據(jù)意思進行記憶能夠更好地維持長期的記憶。這也體現(xiàn)了一些事情不是越努力效果越好?！?/div>
此前的研究已經(jīng)關(guān)注過重復背誦對于短期記憶形成的影響，結(jié)果表明，依靠詞語的內(nèi)在含義能夠幫助將其從短期記憶向長期記憶轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)在世界上頂級的記憶冠軍中得到了體現(xiàn)：他們能夠通過創(chuàng)造有意義的故事而將許多隨機的信息加以記憶。
根據(jù)最近的這一研究，研究者們能夠精確地指出負責短期記憶與長期記憶的大腦結(jié)構(gòu)，從而在生理水平給出合理的解釋。
“研究結(jié)果表明，負責短期記憶的大腦機制眾多，包括根據(jù)詞語的發(fā)音特征或內(nèi)在意思”，來自多倫多大學的Meltzer博士說道?！爱斎藗兊拇竽X受到中風或癡呆的影響之后，這些機制將會遭到破壞。因此，患者不得不選擇別的方法實現(xiàn)短期記憶的形成”。
例如，存在記憶障礙的患者會準備一個小本子，時不時地將信息記錄下來，方便自己回憶。
在該研究中，研究者們記錄了25名健康成年人在聽句子或詞語序列時的腦電波特征。之后，參與者們被要求重復自己聽到的詞語，同時再次檢測了他們大腦的電波特征。通過這些數(shù)據(jù)，研究者們找到了與聲音或含義有關(guān)的負責大腦短期記憶形成的區(qū)域。
下一步，研究者們希望利用這些發(fā)現(xiàn)進行精確地大腦刺激，從而增強中風患者的短期記憶能力。
doi:10.1038/nature22405
理解記憶如何產(chǎn)生、找回和最終在一生當中如何消失是詩詞歌賦當中的素材。對醫(yī)學研究人員而言，解決記憶的這些秘密是非常困難的。科學家們猜測“產(chǎn)生”新的記憶和儲存舊的記憶都涉及在突觸中表達蛋白。突觸是兩個神經(jīng)元在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位。但是形成這些記憶也需要在細胞核中表達新的基因。細胞核是儲存DNA的地方，在那里基因被“讀取”從而建立細胞特異性的功能。
如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)當建立新的記憶時，一種關(guān)鍵的代謝酶直接在神經(jīng)元的細胞核內(nèi)發(fā)揮作用從而關(guān)閉或開啟基因。相關(guān)研究結(jié)果于2017年5月31日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampal memory”。
論文通信作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院細胞與發(fā)育生物學系教授Shelley L. Berger博士說，“在學習之后，這種被稱作乙酰輔酶A合成酶2（acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2）的酶促進神經(jīng)元的細胞核中的整個基因表達復合體‘在現(xiàn)場’開啟關(guān)鍵的記憶基因。我們發(fā)現(xiàn)ACSS2的直接結(jié)合基因和它在調(diào)節(jié)學習和記憶的神經(jīng)元中發(fā)揮的作用是兩項完全意料之外的新發(fā)現(xiàn)?！?/div>
論文第一作者、Berger實驗室前研究生Philipp Mews博士說，這項研究為治療焦慮和抑郁等神經(jīng)精神疾病提供一種新的靶標，已知在這些疾病中，神經(jīng)元的表觀遺傳機制是其中的關(guān)鍵。Mews說，“我們猜測ACSS2可能在神經(jīng)退行性疾病的記憶障礙中發(fā)揮著作用?！?/div>
記憶形成涉及突觸重建，這依賴于一組記憶基因協(xié)調(diào)表達。加入一種化學基團到神經(jīng)元基因組的特定位點上（該過程被稱作乙酰化）打開緊密纏繞的DNA，從而能夠“讀取”參與記憶形成的基因，這就使得它們編碼的蛋白可以表達。
神經(jīng)生物學中的表觀遺傳機制（加入或移除這些影響基因表達的化學基團）作為不同神經(jīng)元的很多功能的重要調(diào)節(jié)物而正得到人們更好地理解。在這項新的研究中，Berger團隊發(fā)現(xiàn)酶ACSS2結(jié)合到神經(jīng)元中的記憶基因上，從而直接調(diào)節(jié)和促進它們中的乙?；^程，這最終控制小鼠的空間記憶形成。
Berger團隊首先利用體外培養(yǎng)的神經(jīng)元開展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACSS2在分化的神經(jīng)元的細胞核中增加表達，并且聚集在高度表達的基因上的增加的組蛋白乙?；奈稽c附近。與此同時，ACSS2水平下降會降低神經(jīng)元的細胞核中的乙酰輔酶A水平和乙?；?，因而降低記憶基因表達。
接著，Berger團隊利用小鼠作為實驗對象，發(fā)現(xiàn)如果阻斷這些小鼠體內(nèi)的ACSS2表達，那么這些小鼠針對放置在研究房間中的物體形成的長期記憶受到損害。在為期兩天的試驗中的第二天，這些實驗小鼠確實不能探測移動的物體，然而對照組小鼠能夠做到這一點。Mews說，“這是因為當缺乏ACSS2時，這些小鼠沒有分子通路讓記憶基因表達，從而不能夠保留這些物體放置在何處的記憶?！睋Q言之，特定大腦區(qū)域中的ACSS2水平下降會破壞在形成新的記憶或者更新舊的記憶中發(fā)揮功能的關(guān)鍵基因的“讀取”。
在未來，Mews和Berger希望基于這種新發(fā)現(xiàn)的記憶通路，阻斷海馬體中的ACSS2表達，從而阻止創(chuàng)傷后應激障礙患者遭受的創(chuàng)傷性記憶“形成”，或者甚至可能清除它們。海馬體是大腦中加工長期記憶的一個區(qū)域。
doi:10.1093/cercor/bhx083
近日，一項刊登于國際雜志Cerebral Cortex上的研究報告中，來自西南醫(yī)學中心的研究人員通過研究鑒別出了和記憶相關(guān)的100多個關(guān)鍵基因，相關(guān)研究或為后期研究人員深入理解人類大腦記憶加工過程提供新的線索和希望。
文章中研究者對特殊大腦過程背后的基因進行了深入研究，該研究或能幫助研究人員開發(fā)新型療法治療記憶損傷的患者。Genevieve Konopka教授表示，我們的研究提供了多個切入點來幫助理解人類記憶的形成過程，在所鑒別出的基因中，有很多基因此前和記憶并無關(guān)聯(lián)，但如今很多實驗室開始對這些基因進行研究，并且闡明這些基因在大腦基本功能發(fā)揮過程中扮演的關(guān)鍵角色，比如其是否對大腦發(fā)育非常關(guān)鍵？是否對于成年人的行為非常重要等？
此前研究人員通過研究將特殊基因同休眠狀態(tài)的大腦行為聯(lián)系了起來，研究者想利用相同的評估策略來計算在活性信息處理過程中大腦的活性如何。為了進行相關(guān)研究，研究人員對癲癇癥患者進行記憶研究，同時幫助確定患者癲癇癥發(fā)生的“源頭”，研究人員繪制出了這些患者的腦電波來理解哪些模式對于成功的記憶形成非常重要。
結(jié)合相關(guān)的研究技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比大腦處于休眠狀態(tài)下的基因而言，還存在一類不同的基因在大腦的記憶加工過程中扮演著關(guān)鍵角色，而且很多基因此前研究者并未發(fā)現(xiàn)和任何大腦過程直接相關(guān)。研究者Lega希望這項研究能夠幫助科學家更好地理解并且治療多種記憶損傷的疾病，比如癲癇癥和阿爾茲海默病等。同時研究者還希望結(jié)合其它遺傳和認知科學知識來鼓勵更多科學家擴展當前他們的研究領(lǐng)域。
最后研究者Lega說道，未來我們希望能夠通過聯(lián)合研究以及高質(zhì)量的神經(jīng)科學研究深入闡明大腦記憶發(fā)生的機制，并為后期開發(fā)治療諸如癲癇癥和阿爾茲海默病的新型靶向性療法提供思路和幫助。（生物谷Bioon.com）
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