據(jù)2014年中國心血管病報告估計，我國目前有心血管病患者2.9億，每5個成人中有1人患心血管病。心血管病占居民疾病死因首位，每5例死亡中就有2例死于心血管病。
自1993年開始，原衛(wèi)生部（現(xiàn)衛(wèi)計委）每5年一次的國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查顯示，中國腦血管患病率呈不斷上升趨勢，而腦血管疾病死亡是影響我國居民壽命的主要原因之一，2013年死于腦血管病的城市居民為83.58萬人，農(nóng)村居民101.2萬人。同時，腦卒中也有極高的致殘率，約有75%存活的腦卒中患者喪失勞動能力，其中約40%為重度致殘者。因此，我國腦卒中疾病形勢非常嚴峻。如何經(jīng)濟有效地做好腦卒中的一級預防工作是我國腦卒中防控的重中之重。補充葉酸作為一種十分經(jīng)濟且簡便的治療措施在腦卒中的預防方面中已積累了大量可靠的研究證據(jù)，本文將從三個方面就此進行相關(guān)論述，以期更好地指導臨床實踐。
葉酸又名維生素B9，是人體必需的一種微量營養(yǎng)素。最早于1941年由美國學者Mitchell等從菠菜葉中提取出來，故命名為葉酸。葉酸其實是一組物質(zhì)的總稱，在人體內(nèi)以各種不同的形式存在。食物葉酸主要是多聚谷氨酸形式（英文為folate），人工合成的葉酸是單谷氨酸形式（英文為folic acid）。人體不能合成葉酸，必須完全依賴外源性供給，來源于食物的多聚谷氨酸葉酸不易被小腸直接吸收，必須在小腸絨毛上皮細胞內(nèi)的ɑ-L-谷胺酰轉(zhuǎn)移酶作用下水解成單谷氨酸葉酸后，在十二指腸和空腸上段被吸收。含谷氨酸數(shù)量越多的葉酸吸收率越低，天然食物中葉酸的生物利用率約為50%，強化食物中的葉酸利用率為天然的1.7倍，即85%，而增補劑的則達到100%。
葉酸是體內(nèi)一碳單位的載體，其生物活性形式是四氫葉酸，在DNA合成和氨基酸轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。四氫葉酸在體內(nèi)經(jīng)還原和轉(zhuǎn)甲基變成5-甲基四氫葉酸，也即血漿葉酸存在的主要形式，然后5-甲基四氫葉酸在維生素B12協(xié)同下將甲基轉(zhuǎn)給同型半胱氨酸（Hcy）生成甲硫氨酸，同時轉(zhuǎn)變成四氫葉酸再次參與葉酸循環(huán)，上述過程即是葉酸循環(huán)。葉酸循環(huán)中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，就會造成血中Hcy水平升高，產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥（HHcy）。
血清葉酸水平偏低是HHcy最重要的原因之一，美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示：將近2/3的患者Hcy升高是由于葉酸和維生素B12缺乏導致的，同樣，我國人群中血清葉酸水平與血漿Hcy水平也呈顯著負相關(guān)關(guān)系。最常見的導致葉酸缺乏的原因是飲食葉酸攝入不足，尤其是豆類和綠葉蔬菜，哺乳和酗酒可加重葉酸缺乏。食物的制備和烹調(diào)會造成葉酸的較大損失，尤其在煮沸時損失更大。葉酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶——亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因缺陷是導致HHcy的另一個重要原因。MTHFR在將亞甲基四氫葉酸還原生成5-甲基四氫葉酸的過程中發(fā)揮重要作用，其C677T位點突變導致酶的耐熱性及活性下降，影響葉酸代謝，并最終阻礙Hcy的再甲基化，是導致人群Hcy中度升高的主要因素之一，TT突變基因型患者血漿Hcy水平顯著高于純合型和雜合型即CC/CT型人群。
我國飲食習慣中多采用蒸、煮、煎、炒等傳統(tǒng)的烹飪方式，導致攝入的蔬菜中葉酸大量失活，因此，我國居民血清葉酸水平明顯低于其他國家。美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示葉酸水平為17.8nmol/L，而在我國六城市輕中度高血壓患者中平均水平則為13.65 nmol/L。同時，MTHFR 677TT基因型頻率在歐美人群約10%～12%，而我國人群MTHFR C677T基因遺傳突變率則高達16.2%。這些因素均造成我國人群高Hcy發(fā)生率顯著增高。以血漿Hcy＞16μmol/L為判斷標準，南方為7%，北方為28%，以血漿Hcy＞10μmol/L為判斷標準，則南方為32%，北方為58%，平均45%。而且，我國高血壓人群Hcy水平更是顯著高于正常人群，高血壓人群Hcy均值約為15μmol/L，如以血漿Hcy＞10μmol/L為標準，總體高Hcy發(fā)生率為75%，其中男性為91%，女性為63%。綜上可見，我國人群特別是高血壓人群是HHcy的高發(fā)人群。
高Hcy是導致動脈粥樣硬化的重要因素。動物實驗以及對高半胱氨酸尿癥患者的研究顯示，Hcy可以損害內(nèi)皮細胞、導致氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進血栓形成等。Hcy升高可以促進內(nèi)皮細胞凋亡，耗竭一氧化氮，促進內(nèi)皮素釋放等損傷內(nèi)皮細胞；促進膽固醇合成，降低載脂蛋白A1合成從而降低高密度脂蛋白水平；促進過氧化物生成和降低抗氧化酶活性等使機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)；促進血栓素A2釋放及凝血因子表達等形成促血栓形成狀態(tài)；促進低密度脂蛋白氧化，炎癥反應(yīng)，單核細胞-血管壁黏附，血管平滑肌細胞增生，以及促進泡沫細胞及纖維性斑塊形成等。同時，高Hcy和高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中硫化氫、腎素-血管緊張素系統(tǒng)是其中的重要中間環(huán)節(jié)。高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，產(chǎn)生血管緊張素II，其作用于血管緊張素受體1，從而導致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程。
大量流行病學研究和基因多態(tài)性研究均顯示，高Hcy是心腦血管疾病尤其是腦卒中發(fā)生的重要危險因素，而TT基因型患者由于其升高的Hcy水平，心腦血管事件的發(fā)生風險亦顯著升高。72項MTHFR基因多態(tài)性研究和20項前瞻性流行病學研究的薈萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，缺血性心臟病風險升高約33%（OR=1.33；95% CI：1.22～1.46），腦卒中風險增加約59%（OR=1.59；95% CI：1.30～1.95）；而Hcy每降低3μmol/L，缺血性心臟病風險降低約16%（11%～20%），腦卒中風險降低約24%（15%～33%），證明高Hcy是導致心腦血管疾病尤其是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。同型半胱氨酸研究協(xié)作組在2002年的一項納入12項前瞻性研究的薈萃分析表明，Hcy每降低3μmol/L，缺血性心臟病發(fā)病風險可以減少11%，腦卒中發(fā)病風險可以減少19%。
而中國人群中的研究也得出了相似的結(jié)論。在中國六個中心進行的一項病例對照研究，共納入1823例腦卒中患者和1832例對照，結(jié)果表明高Hcy人群（≥16μmol/L）腦卒中風險增加了87%（OR=1.87，95% CI：1.58～2.22）；進一步的隨訪研究（中位數(shù)：4.5年）證實，高Hcy患者腦卒中復發(fā)率（RR：1.31，95% CI：1.10～1.61）和全因死亡率（RR=1.47，95% CI：1.15～1.88）均顯著升高。另一項前瞻性研究共觀察2009例基線無心腦血管疾病和癌癥的中國受試者，隨訪11.95年，結(jié)果表明Hcy＞9.47μmol/L的受試者其心腦血管事件發(fā)生的風險增加2.3倍（95% CI：1.24～4.18），Hcy＞11.84μmol/L的受試者其死亡風險增加2.4倍（95% CI：1.76～3.32）。Xu等匯總在中國漢族人群中進行的腦卒中相關(guān)基因研究共計76項進行薈萃分析，結(jié)果顯示MTHFR 677TT基因型是缺血性腦卒中的重要危險因素（OR=1.55，95% CI：1.26～1.90）。同樣，劉建平等的Meta分析以CC基因型為參照發(fā)現(xiàn)，TT、CT基因型的人群發(fā)生腦卒中的危險性顯著增加，其OR值分別為2.26和1.56，MTHFR基因多態(tài)性與人群腦卒中的易感性密切相關(guān)。
同時，在高膽固醇、吸煙、高血壓三個傳統(tǒng)危險因素中，僅有Hcy升高與高血壓在致血管疾病風險上具有顯著協(xié)同作用，Hcy升高合并高血壓者血管疾病風險增加約11倍。高血壓合并Hcy升高的患者腦卒中的風險與無這兩項危險因素的人群相比更是顯著升高（男性O(shè)R=12，95% CI：6～23；女性O(shè)R=17，95% CI：10～29）。因此，我國學者提出“H型高血壓”的概念，即指伴有血漿同型半胱氨酸升高（Hcy≥10μmol/L）的高血壓?！癏型高血壓”并不是高血壓和高Hcy水平的簡單組合，1加1并不等于2，當高血壓合并高Hcy同時存在，其心腦血管疾病尤其是腦卒中的風險將成倍增加，提示我們需要同時控制H型高血壓人群的血壓和高Hcy，單獨降壓或降Hcy的獲益都是不充分的。
葉酸、維生素B12、維生素B6、甜菜堿、膽堿等常被用于降低Hcy。甜菜堿可降低空腹Hcy約12%～20%，但甜菜堿和膽堿均對血脂有負面影響。補充葉酸是目前降低Hcy最為有效和安全的方法之一，可以合并或不合并使用維生素B12或維生素B6。美國和加拿大從1998年開始向面粉中添加葉酸，極大地改善了葉酸和Hcy的水平，除了使新生兒脊柱裂和無腦畸形的發(fā)生率分別下降31%和16%之外，腦卒中致死率從1990～1997年的每年下降0.3%提高到每年下降2.9%（P=0.0005）；加拿大人群卒中致死率從1990～1997年的每年下降1.0%提高到每年下降5.4%（P＜0.0001）；而英格蘭和威爾士未進行葉酸強化，其同期卒中死亡率下降速率未見顯著變化。該研究結(jié)果有力地支持了補充葉酸降低腦卒中死亡的觀點。截止2009年，全球59個國家開展面粉強化強制政策的國家中有51個實施了葉酸強化。
早期補充葉酸進行心腦血管疾病一級或二級預防的大型隨機對照臨床試驗均得出了陰性結(jié)果，分析其原因，首先，美國和加拿大分別從1998和1996年實施面粉強化葉酸政策，而上述研究多是在同一時期開展，葉酸強化改善了居民葉酸水平低而Hcy水平高的狀況。如VISP研究開始時兩組患者的Hcy差異為2μmol/L，治療結(jié)束時為1.5μmol/L，強化葉酸使葉酸極其缺乏人群的比率減少到1%左右，并減少了兩組患者之間Hcy水平的差異，這可能使最可能受益的人群比例大大減少；同時，兩組Hcy水平差異的減少也降低了研究得出陽性結(jié)果的統(tǒng)計效力[26]。其次，補充葉酸的效果對于不同的臨床終點來說可能并不相同，腦卒中風險降低更為明顯，如HOPE2研究中，B族維生素治療顯著降低卒中風險達25%（HR=0.75，95% CI：0.59～0.97），在亞組分析中，年齡小于69歲、未強化葉酸、基線膽固醇和Hcy水平偏高、入選時未接受抗血小板和降脂治療的患者受益更大。挪威地區(qū)的WENBIT研究雖然因為NORVIT陰性研究結(jié)果公布而提前終止，但是，該研究在38個月時發(fā)現(xiàn)，與未服用葉酸的人群相比，補充葉酸的人群腦卒中發(fā)生率有下降的趨勢（HR=0.72，95% CI：0.44～1.17）。VITATOPS研究中首要終點（腦卒中、心肌梗死和血管性死亡）下降約9%，血管性死亡顯著降低14%（RR=0.91，95% CI：0.82～1.00，P=0.05）。SU.FOL.OM3研究表明，服用復合維生素B治療組腦卒中發(fā)病風險較安慰劑組顯著降低（HR=0.57，95% CI：0.33～0.97）。最后，這些研究均是在已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的患者中觀察二級預防的效果，而一級預防的效果如何尚不清楚，而且三種維生素的使用量遠遠超過了生理需求，大劑量的聯(lián)合應(yīng)用可能會產(chǎn)生負面的作用。
2007年我們研究團隊針對上述問題發(fā)表在《柳葉刀》雜志的薈萃分析結(jié)果顯示：補充葉酸總體上能夠使腦卒中風險下降18%，在未普及面粉強化葉酸的國家或地區(qū)、一級預防、服用葉酸超過36個月和Hcy降低超過20%時腦卒中降低的效果更為顯著，說明作為一級預防措施，補充葉酸能夠顯著降低腦卒中風險，并且明確了最大受益人群，為葉酸降低Hcy措施用于預防腦卒中提供了高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。不久之后，這一結(jié)果被48家國際著名大學和研究所的薈萃分析所證實，該薈萃分析納入237項MTHFR C677T基因型研究和13項隨機雙盲對照臨床試驗進行薈萃分析。結(jié)果顯示：在未補充葉酸的亞洲人群中，TT基因型和腦卒中顯著相關(guān)，但是在攝入葉酸較多或食物中已經(jīng)添加葉酸的地區(qū)如歐洲、美國、澳大利亞和新西蘭，這種關(guān)系明顯減弱，并且存在一定的量-效關(guān)系。我們對迄今發(fā)表的所有有關(guān)補充葉酸報道腦卒中終點的隨機對照臨床研究進行的薈萃分析顯示：總體人群補充葉酸可以降低腦卒中風險8%。在未應(yīng)用谷物強化葉酸的人群中補充葉酸可以顯著降低腦卒中風險11%；其中基線使用他汀類比例較低（＜80%）、未強化使用他汀類的研究、基線年齡較低（＜63歲）的研究、基線高血壓患者比例較高（＞55%）的研究療效更為顯著。補充葉酸在降低腦卒中風險的同時不會增加心肌梗死、全因死亡或腫瘤的風險。該結(jié)果再次確證了補充葉酸防治腦卒中尤其是在未強化葉酸人群中的顯著療效，強調(diào)了補充葉酸、降低Hcy在高血壓人群中的重要性。
上述分析表明：葉酸的療效需要在缺乏葉酸的人群和地區(qū)才可以顯示出來。其實早在1985至1991年間，我國林縣地區(qū)開展的一項RCT已經(jīng)顯示了在缺乏葉酸的中國人群中補充葉酸的療效，研究納入3318例受試者，隨機給予安慰劑或者葉酸0.8mg/d，以及其他的維生素和多種礦物質(zhì)治療，隨訪6年后治療組腦血管病導致的死亡減少達37%，在男性人群中療效更為明顯。從2008年開始，我們團隊開展了依葉（馬來酸依那普利葉酸片）用于原發(fā)性高血壓患者腦卒中預防的隨機雙盲對照研究亦即中國腦卒中一級預防研究（CSPPT），比較依葉干預組和依那普利對照組腦卒中及其他心腦血管事件的發(fā)生率，并分析MTHFR C677T基因多態(tài)性對各種終點事件風險以及對藥物療效的預測作用，目前主要結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于JAMA雜志。本研究入選20702例無卒中或心肌梗死病史的高血壓患者，根據(jù)MTHFR C677T基因型分層，層內(nèi)隨機分為依葉干預組（依葉片10mg/0.8mg/d）和依那普利干預片（依那普利10mg/d），平均隨訪4.5年。結(jié)果依葉組首發(fā)腦卒中發(fā)生率明顯下降達21%（HR=0.79，95% CI：0.68～0.93），缺血性卒中和復合心血管事件（包含心血管死亡、心肌梗死和卒中）發(fā)生風險亦顯著下降達24%和20%。補充葉酸降低腦卒中的療效在基線葉酸水平偏低的人群中更為顯著。同時，結(jié)合基線葉酸和MTHFR C677T基因多態(tài)性的分析結(jié)果顯示：對于CC或CT基因型患者來說，基線葉酸最低組腦卒中發(fā)生風險最高，并且獲益也是最大的，而對于TT基因型患者來說，可能需要高于每天0.8mg劑量的葉酸才能達到較好的腦卒中預防效果。CSPPT人群服用降脂藥和抗血小板藥物的比例很低，研究結(jié)果較少受到這些藥物因素的影響。在JAMA雜志同期述評中，哈佛大學資深流行病學家和營養(yǎng)學家均對本研究給予了高度的評價，認為CSPPT是精準醫(yī)學的代表之作，最終揭示了以往補充葉酸研究結(jié)果不一致的原因，不僅對中國乃至對全世界腦卒中的預防都具有重要的影響意義。根據(jù)CSPPT的研究結(jié)果，在我國現(xiàn)有的缺乏葉酸的營養(yǎng)狀況下，對所有的高血壓患者而言，補充葉酸均應(yīng)作為卒中一級預防的策略，尤其在腦卒中高發(fā)的北方地區(qū)，而CSPPT所采用的降壓藥物中添加葉酸的措施在我國高血壓患者中是切實可行的，可以保證依從性和固定劑量。
綜上所述，我國人群葉酸水平低，Hcy水平高，尤其在高血壓人群具有極高的高Hcy發(fā)生率，Hcy升高可通過多重病理機制導致心腦血管事件的發(fā)生，尤其和腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，并且在導致心腦血管事件尤其是腦卒中的發(fā)生方面，同高血壓具有顯著的協(xié)同作用。而且，經(jīng)由隨機對照臨床研究進一步證實，補充葉酸降低Hcy可以顯著降低整體人群腦卒中發(fā)生率，尤其是低葉酸或TT基因型人群對補充葉酸的反應(yīng)更為敏感，針對高血壓人群補充葉酸降低Hcy的治療也已經(jīng)確證可以顯著降低腦卒中的發(fā)生風險。因此，占高血壓總體患者75%的“H型高血壓”人群應(yīng)是我國進行腦卒中防控的重點人群，而有效控制“H型高血壓”的治療手段應(yīng)成為我國應(yīng)對腦卒中高發(fā)流行態(tài)勢的重要公共衛(wèi)生措施。
(本文轉(zhuǎn)自中國神經(jīng)時訊公眾號）
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