作者丨醫(yī)學(xué)界李光亞
來源丨醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道
2018年歐洲風(fēng)濕病學(xué)年會（EULAR2018）正于荷蘭首都阿姆斯特丹火熱召開。醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道小編有幸邀請到了卓正醫(yī)療的余金泉醫(yī)生，并針對痛風(fēng)降尿酸藥物的安全性問題對余醫(yī)生進(jìn)行了深入采訪。
Q & A
Q1：在本次EULAR年會上，您有臨床研究結(jié)果發(fā)布，這項研究主要是針對痛風(fēng)診治的哪方面？
A1：在2017年的APLAR年會上，我們匯報了兩項關(guān)于痛風(fēng)的研究，其中一項研究是關(guān)于非布司他降尿酸治療中，肝功能損害的危險因素分析和預(yù)測模型建立。后續(xù)我們又基于該預(yù)測模型，進(jìn)一步研究了對非布司他降尿酸治療過程中，肝功能損害的預(yù)防，該研究結(jié)果被2018EULAR錄用。
（該圖為前期研究建立的nomogram預(yù)測模型：使用nomogram圖可計算使用非布司他患者出現(xiàn)肝功能損害的風(fēng)險。例如，根據(jù)患者的年齡，可得到對應(yīng)的分?jǐn)?shù)，每個指標(biāo)對應(yīng)的分?jǐn)?shù)總和可對應(yīng)相應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。）
Q2：能向我們介紹一下這項研究嗎？
A2：在前期我們?nèi)虢M了306例接受非布司他治療的痛風(fēng)患者，其中38例發(fā)生肝功能損害。我們進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果提示年齡、習(xí)慣性飲酒、基礎(chǔ)的腎損傷、他汀類藥物的應(yīng)用以及脂肪肝是使用非布司他的痛風(fēng)患者發(fā)生肝功能損害的獨立危險因素，我們進(jìn)一步分析建立了預(yù)測肝功能損害發(fā)生的nomogram預(yù)測模型，該模型可對使用非布司他治療的患者發(fā)生肝功能損害的風(fēng)險概率有效地進(jìn)行預(yù)測。
在后續(xù)的研究中，我們又入組了108例使用非布司他治療的痛風(fēng)患者，基于nomogram預(yù)測模型，分為高危組（>30%風(fēng)險）和低危組（≤30%風(fēng)險），高危組非布司他由10mg每天逐步加量至40mg每天，低危組直接使用非布司他40mg每天。
結(jié)果顯示，在高危組46例中，3例發(fā)生肝功能損害，而低危組62例中4例發(fā)生肝功能損害?；趎omogram采用風(fēng)險評估干預(yù)措施后，肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險為6.48%（7/108），比前期未采取風(fēng)險分層管理的12.42%（38/306）顯著下降，具有統(tǒng)計學(xué)差異。
該研究提示，基于nomogram采取分層管理，可有效降低非布司他應(yīng)用中肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險。
Q3：為什么這么關(guān)注非布司他使用的肝功能損害風(fēng)險？
A3：因為使用非布司他降尿酸治療導(dǎo)致中止治療最常見的不良反應(yīng)是肝功能損害。
Q4：所以說，非布司他降尿酸治療肝功能損害不良反應(yīng)概率很高嗎？
A4：這個說法不準(zhǔn)確，非布司他在肝功能損害方面的不良反應(yīng)概率與經(jīng)典降尿酸藥物別嘌醇是差不多的，但是非布司他在腎功能不良反應(yīng)、致死性的過敏反應(yīng)如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死癥（TEN）方面的風(fēng)險比別嘌醇要低很多。
只是作為臨床醫(yī)生，我們需要知己知彼，充分了解每個藥物潛在的風(fēng)險和防治措施，這也是我們開展研究的目的。
Q5：如何看待非布司他的心血管不良事件？
A5：2017年11月，F(xiàn)DA發(fā)布了一則關(guān)于痛風(fēng)降尿酸藥物非布司他的心血管事件通報，大家開始關(guān)注其心血管事件問題。其實，早在2017年2月FDA通報發(fā)布之前，我就在醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道寫的一篇文章《非布司他真的是降尿酸藥物的“王牌”嗎？》里提到了，需要關(guān)注心血管風(fēng)險。一直到9個月以后FDA發(fā)布通報，2018年3月份CARES研究正式發(fā)表，我們對這方面的理解其實也是在逐步加深的。
Q6：應(yīng)該如何理解CARES研究結(jié)果？
A6：CARES研究于2018年3月12日發(fā)表于NEJM上，我曾在醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道發(fā)文解讀《CARES研究解謎，如何理解非布司他的安全性？》。
CARES研究是有特定的研究入組人群的，主要針對的是已經(jīng)合并存在心血管疾病的痛風(fēng)患者，包括：男性≥50歲或女性≥55歲，心肌梗死、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術(shù)后、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管疾病、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病。
CARES研究只是提醒我們，對于有以上高危因素的人群，我們應(yīng)該充分評估心血管安全性，但是對于絕大多數(shù)的痛風(fēng)患者，是不受影響的。并且，CARES研究中斷治療率和失訪率高達(dá)56.6%和45.0%，可能會存在結(jié)果偏倚的。
早期也有關(guān)于降尿酸藥物心血管不良事件的研究，最經(jīng)典的研究之一是CONFIRMS研究，該研究入組了2269例的痛風(fēng)患者，其中大多數(shù)的患者伴有心血管疾病病史或存在心血管疾病相關(guān)危險因素，這些患者分別接受了非布司他40mg每天，80mg每天以及別嘌醇300mg/200mg每天治療。
結(jié)果顯示非布司他80mg組與別嘌醇組心血管不良事件率相當(dāng)，均為0.4%，非布司他40mg組則更為安全。而對于絕大多數(shù)中國人群來說，40mg每天的用量已經(jīng)足夠了，只有少部分人需要用到80mg每天。
Q7：在國際指南和推薦中，首先的一線治療降尿酸藥物是抑制尿酸生成的藥物，可以選擇的藥物包括別嘌醇和非布司他，如何看待二者的安全性問題？
A7：非布司他與別嘌醇其實各有優(yōu)缺點：
1.在降尿酸作用上，非布司他優(yōu)于別嘌醇，但對于相當(dāng)一部分患者其實使用別嘌醇也能控制達(dá)標(biāo)；
2.限制別嘌醇使用的主要不良反應(yīng)是前面說的SJS和TEN，擬使用別嘌醇的患者都必須進(jìn)行HLA-B*5801的基因篩查（亞裔人群該基因攜帶率偏高，與別嘌醇致死性不良反應(yīng)密切相關(guān)）；
3.在腎功能損害不良反應(yīng)方面，非布司他優(yōu)于別嘌醇，甚至在已有輕中度腎功能損害的痛風(fēng)患者中也無需調(diào)整劑量；
4.在肝功能損害不良反應(yīng)方面，非布司他與別嘌醇相當(dāng)，我們的研究結(jié)果提示可以通過nomogram風(fēng)險預(yù)測模型管理使用非布司他的患者，從而大大降低肝功能損害風(fēng)險；
5.在經(jīng)濟上，非布司他稍貴，別嘌醇則經(jīng)濟實惠。
（余金泉醫(yī)生在2018EULAR年會上）
聯(lián)系客服
