今天，界叔也來(lái)八卦一番：那些年，二甲雙胍與造影劑的愛(ài)恨情仇。
作者：xiaomingdoc
來(lái)源：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)冠心病發(fā)病率及總發(fā)病人數(shù)逐年增加，冠狀動(dòng)脈造影檢查（CAG）及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是明確冠心病診斷和治療不可或缺的手段和方式。
CAG和PCI術(shù)中均需使用對(duì)比劑，含碘對(duì)比劑是最常使用的診斷藥物。
糖尿病作為冠心病等危癥及重要心血管危險(xiǎn)因素，近年來(lái)發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，報(bào)道稱(chēng)，國(guó)內(nèi)冠心病患者的糖代謝異常患病率（包括糖尿病前期和糖尿?。┘s為80%。二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的首選藥物，可安全地應(yīng)用于正常體重、超重或肥胖的2型糖尿病患者，具有良好的安全性和耐受性，且與其他降糖藥物相比，具有更好的成本-效益比，如無(wú)禁忌，應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。
那么，問(wèn)題來(lái)了，疑診冠心病正在服用二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行CAG之前，到底需不需要停服二甲雙胍？
回答這個(gè)問(wèn)題之前，我們先來(lái)理一理二甲雙胍怎么和對(duì)比劑糾纏在一起的。
首先，我們來(lái)談一談對(duì)比劑。
目前診斷用對(duì)比劑多為含碘對(duì)比劑，其作用為使血管在X線(xiàn)下顯像，在體內(nèi)無(wú)任何治療作用，注入體內(nèi)后由腎臟排出體外。在排出過(guò)程中，某些特定情況下會(huì)引起急性腎損傷。
關(guān)于對(duì)比劑腎毒性的相關(guān)機(jī)制，目前尚無(wú)足夠證據(jù)達(dá)成共識(shí)。總體來(lái)講，是化學(xué)毒性（離子性、含碘物質(zhì)）、滲透毒性、組分中與黏滯度相關(guān)毒性共同作用的結(jié)果。上述機(jī)制使腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變，腎臟明顯缺血、缺氧，進(jìn)而發(fā)生急性損傷。
其次，再來(lái)了解二甲雙胍的體內(nèi)代謝過(guò)程。吸收入血的二甲雙胍呈非結(jié)合狀態(tài)，主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，24h內(nèi)大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，而且，經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對(duì)腎臟沒(méi)有損害。
看到這里，我們理所應(yīng)當(dāng)?shù)叵氲剑瑧?yīng)用對(duì)比劑之后可能產(chǎn)生急性腎損傷，導(dǎo)致二甲雙胍排泄障礙，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒性作用。事實(shí)也確實(shí)如此，但二甲雙胍自身代謝轉(zhuǎn)換跟乳酸沒(méi)有關(guān)聯(lián)，那他們又是如何產(chǎn)生瓜葛的呢？
二甲雙胍治療糖尿病作用機(jī)制復(fù)雜，最主要的可通過(guò)抑制肝臟糖異生途徑，使丙酮酸通過(guò)糖異生途徑轉(zhuǎn)化為葡萄糖受阻；同時(shí)，另有研究認(rèn)為二甲雙胍呈劑量依賴(lài)性抑制肝臟線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合體I功能，抑制電子傳遞，使氧化磷酸化受阻， NADH含量升高，反饋抑制丙酮酸脫氫酶，阻止丙酮酸轉(zhuǎn)化乙酰CoA進(jìn)入線(xiàn)粒體經(jīng)三羧酸循環(huán)氧化代謝，丙酮酸轉(zhuǎn)而在乳酸脫氫酶（LDH）作用下生成乳酸。
由此可見(jiàn)，二甲雙胍一方面阻止乳酸代謝，一方面增加乳酸生成，因此在某些特定情況下可引起血乳酸水平的升高。當(dāng)血乳酸＞5 mmol/L、pH＜7.3、陰離子間隙＞18 mmol/L，乳酸：丙酮酸＞10:1，排除其他酸中毒原因時(shí)可診斷乳酸酸中毒。
這下，總算明白碘對(duì)比劑、二甲雙胍和乳酸的關(guān)聯(lián)了吧。但是，不論碘對(duì)比劑急性腎損傷，還是二甲雙胍體內(nèi)蓄積，前提都是患者機(jī)體存在特殊病理狀態(tài)，這也就是上文兩次提到的“某些特定情況”，如感染性休克、充血性心衰、缺氧、脫水、酗酒等，最為重要的是腎功能不全和二甲雙胍過(guò)量服用。換句話(huà)講，患者腎功能正常，無(wú)其他嚴(yán)重疾病，治療劑量下二甲雙胍應(yīng)用對(duì)比劑，不會(huì)造成嚴(yán)重后果。
口說(shuō)無(wú)憑，讓我們看看指南怎么說(shuō)：
目前尚無(wú)確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝腎功能正?；颊唛L(zhǎng)期應(yīng)用不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。COSMIC研究顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療無(wú)差異（I級(jí)）。薈萃分析顯示：在腎功能正常的患者中，使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的幾率不比其他口服降糖藥物高。
因此，綜合幾部指南，建議：腎功能正常患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用對(duì)比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48~72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；對(duì)于腎功能異常的患者，使用對(duì)比劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48~72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。
臨床實(shí)踐中，腎功能監(jiān)測(cè)多以肌酐和eGFR的水平界定，但對(duì)于某些情況下，即便eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)，但預(yù)計(jì)造影劑應(yīng)用劑量較大，如冠脈CTO病變，也建議使用對(duì)比劑前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，造影后仍需停藥至少48h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。
此外，無(wú)論是否停用二甲雙胍，應(yīng)盡量選用腎毒性作用小的對(duì)比劑，應(yīng)用對(duì)比劑之前應(yīng)對(duì)碘對(duì)比劑進(jìn)行預(yù)處理，積極糾正患者內(nèi)環(huán)境紊亂，術(shù)中應(yīng)盡量減少對(duì)比劑用量，術(shù)后囑患者多飲水，并密切觀察患者生命體征變化，對(duì)預(yù)防對(duì)比劑腎病及二甲雙胍相關(guān)不良反應(yīng)均有積極的作用。
如果停用二甲雙胍，如何進(jìn)行血糖管理？
按照指南建議，造影前后如需停藥，則至少停4天時(shí)間。停藥即可能造成血糖波動(dòng)，如何取舍？
臨床實(shí)踐中，需要視患者具體情況而定。如患者血糖波動(dòng)不大，可直接停藥而無(wú)需替代治療；如患者血糖波動(dòng)較大，根據(jù)監(jiān)測(cè)血糖結(jié)果使用胰島素或者其他口服降糖藥替代；如果患者本身治療方案是二甲雙胍聯(lián)用其他口服降糖藥，可適當(dāng)調(diào)整其他降糖藥劑量或者直接使用其他藥物替代治療。
如果患者發(fā)生乳酸酸中毒，如何處置？
此種情況下，CRRT可能是唯一有效的方法，二甲雙胍在體內(nèi)不被代謝，亦不與血漿蛋白結(jié)合，CRRT不僅能夠有效地清除二甲雙胍，并且可糾正患者本身存在的內(nèi)環(huán)境紊亂，使患者生命體征趨于平穩(wěn)。
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