【摘要】抑郁癥是一種常見的精神疾病，嚴(yán)重危害人類身心健康。目前，臨床上使用的抗抑郁藥絕大多數(shù)是以5-HT、NE和DA等單胺受體為靶標(biāo)的。隨著對(duì)抑郁癥研究的不斷深入，一些非單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，很大地促進(jìn)了新藥的研發(fā)?，F(xiàn)就第三代新型抗抑郁藥和抗抑郁藥物新的研發(fā)方向做一概述。
【關(guān)鍵詞】抑郁癥；抗抑郁藥物；抑制劑；新藥研發(fā)
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2014.04.587文章編號(hào)：1004-7484（2014）-04-2269-02隨著社會(huì)生活節(jié)奏的不斷加快，多種應(yīng)激因素的加劇，人們?cè)谌粘Ｉ钪兴惺艿膲毫σ苍絹碓蕉?，越來越大。因此，抑郁癥已經(jīng)逐步成為一種極為普遍的常見病癥、高發(fā)病，其發(fā)病率正在快速攀升。據(jù)WHO報(bào)告[1]，全球精神神經(jīng)疾病患者和精神障礙者占人口的11%以上，本文就第三代新型抗抑郁的代表藥物和抗抑郁藥物新的研發(fā)方向做一綜述。1第三代抗抑郁藥分類
1.1選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）SNRIs是近年來研制的一類新型抗抑郁藥，此類藥物可同時(shí)阻滯5-HT和NE的再攝取，其對(duì)5-HT再攝取的抑制作用弱于5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），對(duì)NE再攝取的抑制作用弱于三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）[1]。
文拉法辛（venlafaxine）商品名博樂欣、怡諾思，由英國(guó)惠氏公司研發(fā)，1994年在美國(guó)上市，是第1個(gè)上市的5-HT/NE雙重重?cái)z取抑制劑，它通過阻滯NE和5-HT兩種遞質(zhì)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。
度洛西?。╠uloxetine）由禮來公司研發(fā)，商品名為欣百達(dá)。度洛西汀抗抑郁作用明確而穩(wěn)定，其能有效地治療抑郁患者的情緒癥狀和軀體癥狀，彌補(bǔ)了當(dāng)前主流抗抑郁藥在軀體疼痛癥狀治療方面的不足，還適用于驚恐障礙、強(qiáng)迫癥等[2]。
米那普侖（milnacipran）由法國(guó)Pierre Fabre公司研制開發(fā)，1997年首次在法國(guó)上市。米那普侖對(duì)5-HT1、5-HT2、α1、α2和β腎上腺素能受體均無作用，抗抑郁效果比SSRIs更佳[2]。
1.2去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抑制劑（NaSSAs）米氮平（mirtazapine）由Organon公司研發(fā)，1994年在荷蘭首次上市，商品名瑞美隆。其不影響單胺重?cái)z取，卻可同時(shí)增強(qiáng)NE和5-HT的神經(jīng)傳遞，作用機(jī)制就是拮抗了α2腎上腺素能自受體和異受體。
1.35-羥色胺2受體拮抗和再攝取抑制劑（SARIs）曲唑酮（trazodone）曲唑酮是一種已在臨床應(yīng)用多年的藥物，1982年獲得FDA批準(zhǔn)上市，其抗抑郁及鎮(zhèn)靜作用明顯，同時(shí)具有抗焦慮作用，對(duì)性功能影響小，甚至能治療男性勃起功能障礙，該藥的缺點(diǎn)是產(chǎn)生體位性低血壓[3]。
奈法唑酮（nefazodone）奈法唑酮是為了改善早期抗抑郁藥曲唑酮的鎮(zhèn)靜與體位性低血壓不良反應(yīng)而開發(fā)的一種新型抗抑郁藥，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而獲得的一種與α1-腎上腺素受體親和力明顯降低的化合物。
1.4選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARIs）瑞波西汀（reboxetine）甲磺酸瑞波西汀片劑于1997年首先在英國(guó)上市，是第一個(gè)完全意義上的選擇性NARIs，能夠有效治療抑郁，對(duì)重癥抑郁和難治性抑郁具有良好療效，長(zhǎng)期用藥能有效控制抑郁癥的復(fù)發(fā)[3]。2抗抑郁新藥研發(fā)方向
2.1單胺能神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)
2.1.15-HT1A受體拮抗劑與5-羥色胺重?cái)z取抑制劑經(jīng)典抗抑郁藥物雖然可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速提高突觸間隙5-HT水平，但同時(shí)激活5-HT1A自身受體產(chǎn)生負(fù)反饋抑制作用。
2.1.25-HT2A受體拮抗劑與5-羥色胺重?cái)z取抑制劑臨床試驗(yàn)表明，利培酮（risperidone，5-HT2A受體拮抗劑）與SSRIs合用可迅速緩解抑郁癥患者的癥狀[4]。
2.1.3α2受體拮抗劑與去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑米氮平（mirtazapine）屬于去甲腎上腺素能和特異的5-羥色胺能抗抑郁藥物，其不影響單胺重?cái)z取，卻可同時(shí)增強(qiáng)NE和5-HT的神經(jīng)傳遞，作用機(jī)制就是拮抗了α2腎上腺素能自受體和異受體。
2.2非單胺能神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)
2.2.1P物質(zhì)P物質(zhì)是神經(jīng)激肽中含量最豐富的一種腦腸肽，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)，是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫共同識(shí)別的信號(hào)物質(zhì)之一[4]。
2.2.2褪黑素類似物Servier公司開發(fā)的阿戈美拉?。╝gometatine）即為褪黑素的萘生物（電子）等排體類似物，其以萘核取代了吲哚環(huán)，使其較褪黑素更具代謝穩(wěn)定性[2]。它是下丘腦褪黑素受體的選擇性及特異性激動(dòng)劑。
2.2.3谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)離子型谷氨酸（NMDA）受體拮抗劑能夠減輕應(yīng)激造成的海馬神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)元再生，具有抗抑郁效應(yīng)。非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑氯胺酮（ketamine）的臨床有效性已經(jīng)被越來越多的臨床試驗(yàn)所證實(shí)[3]。
2.3神經(jīng)突觸可塑性調(diào)節(jié)
2.3.1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多、分布最廣的細(xì)胞，作為神經(jīng)元的支持細(xì)胞，能分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
2.3.2磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑PDE4是cAMP降解的關(guān)鍵酶，抑制PDE4能增加海馬中cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)[5]。
2.3.3抗凋亡蛋白Bcl-2調(diào)節(jié)劑抗凋亡蛋白Bcl-2除了與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，還具有一定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，能促進(jìn)神經(jīng)突起的萌芽和生長(zhǎng)，還能促進(jìn)軸突再生[5]。這提示長(zhǎng)期服用鋰鹽有保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用。參考文獻(xiàn)
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[5]戴建國(guó)，陳琳，趙玉男.基于星形膠質(zhì)細(xì)胞靶點(diǎn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（9）：1132-1135.
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