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進(jìn)入2000年后，不同醫(yī)學(xué)組織相繼更新了真菌疾病的指南，對(duì)于少見(jiàn)真菌和地方性真菌感染給予了詳細(xì)的診療推薦。盡管有了更為敏感的診斷手段、更為有效的治療藥物，死亡率有所改善，但我們遠(yuǎn)未到達(dá)終點(diǎn)。

那么面對(duì)兇險(xiǎn)的侵襲性真菌感染我們還能做些什么？在對(duì)現(xiàn)有指南進(jìn)行實(shí)踐的時(shí)候，又有哪些常見(jiàn)的誤區(qū)呢？近日在2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)暨第二十次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，來(lái)自南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院的施毅教授向我們分享了他的經(jīng)驗(yàn)。 

不同的治療策略取決于對(duì)疾病進(jìn)展和預(yù)期死亡率的評(píng)估。

經(jīng)驗(yàn)性治療是針對(duì)不同的真菌種類，有的放矢地使用抗真菌藥物。那么反過(guò)來(lái)說(shuō)，抗真菌治療的治療對(duì)象是完全不同的，因此不能隨意地升階梯治療。那么問(wèn)題又來(lái)了，是否等到一種治療方法無(wú)效了以后再替換另一種呢？

以侵襲性曲霉菌為例，我們可以看到，如果在診斷伊始就使用伏立康唑或者伏立康唑聯(lián)合治療，那么可以提高療效，但是如果等到氟康唑無(wú)效再考慮改變藥物，患者生存率就提高不了了。

圖1、侵襲性曲霉菌診治患者生存可能性^[1]

再舉一例，重癥流感伴發(fā)侵襲性肺曲霉病（IPA）的發(fā)病時(shí)間和死亡中位時(shí)間均發(fā)生在入住ICU的早期，在獲得流感診斷后2天，治療時(shí)間若延遲1周，則患者死亡率將顯著增加。

上述兩個(gè)例子都說(shuō)明真菌感染需要盡早診斷并且盡早開(kāi)始治療。提前診斷能對(duì)我們?cè)陂_(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療后、在病情發(fā)生變化時(shí)提供治療信息。更多特異性的診斷手段應(yīng)聚焦在感染疾病的早期，為初始治療提供及時(shí)的調(diào)整信息。目前EORTC-MSG的專家團(tuán)隊(duì)正對(duì)ICU患者侵襲性真菌感染（IFI）的極高危因素進(jìn)行調(diào)整，建立血液腫瘤和非腫瘤患者的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行早期針對(duì)不同病原菌的篩查。Matteo Bassetti對(duì)侵襲性曲霉病和侵襲性念珠菌病的宿主因素提出了初步建議，參見(jiàn)下表。

表1：侵襲性曲霉病和侵襲性念珠菌病的高危宿主因素

這就要說(shuō)到組織濃度、藥物活性，以及局部菌量對(duì)于抗真菌治療的意義。如果一開(kāi)始治療有效，但是致病菌逐步耐藥或者治療失敗，那么一方面我們可以通過(guò)增加劑量來(lái)解決；另一方面對(duì)于有的患者，則必須通過(guò)更換藥物來(lái)進(jìn)行治療。

這里就必須提到一個(gè)概念：

此外，不同藥物在組織分布上存在差異，取決于藥物的親脂性、分布溶劑及分子量。藥物的組織分布也代表了該藥在不同系統(tǒng)真菌感染治療中所占據(jù)的臨床地位。

• 伏立康唑分子小、分布容積/蛋白結(jié)合率中等、是親脂性藥物，因此是肺部曲霉病及中樞曲霉病的首選藥物；

• 氟康唑分子小、分布容積/蛋白結(jié)合率低、是親水藥物，因此是尿路及腹腔念珠菌感染的首選藥物；

• 棘白菌素和脂質(zhì)體兩性霉素B分子大、分布容積低、蛋白結(jié)合率高、親脂，因此是念珠菌血癥的一線治療藥物。

肺部藥物濃度分布決定了唑類藥物在治療和預(yù)防中的應(yīng)用地位。

• 泊沙康唑更多分布于肺泡，在初期未發(fā)生侵襲時(shí)，孢子主要集中于肺泡，因此泊沙康唑更多用于感染的預(yù)防。

• 伏立康唑則在肺部組織、肺泡和上皮襯液中有廣泛的分布，因此是侵襲性感染的首選藥物。

就個(gè)體化治療而言，對(duì)于較為健康的患者和重癥患者，藥物代謝和藥物動(dòng)力學(xué)（PK）并不相同，我們現(xiàn)有的數(shù)據(jù)主要來(lái)自于較為健康的受試者，而他們的PK并不能體現(xiàn)重癥患者在疾病狀態(tài)下的藥物分布特性。此外，臨床因素也會(huì)對(duì)治療藥物產(chǎn)生影響，比如透析就會(huì)影響水溶性藥物的清除；而隨著ECMO在臨床中的使用，抗真菌藥物的劑量調(diào)整就更為困難。對(duì)于這些患者，要充分考慮疾病及臨床因素，也要適當(dāng)調(diào)整或者增加藥物的治療劑量。

3-5天不是評(píng)價(jià)臨床療效的時(shí)間，而是測(cè)量血藥濃度的時(shí)間。抗真菌藥物起效時(shí)間要長(zhǎng)于抗細(xì)菌治療，這可能與藥物對(duì)微生物的作用機(jī)制有關(guān)。不同類型真菌感染初始治療的劑量和療程也不同。

表2：不同真菌感染的治療療程推薦

就肺曲霉菌而言，其影像學(xué)表現(xiàn)可能滯后于患者的臨床改善，因此影像學(xué)復(fù)查時(shí)間不易過(guò)近。IDSA指南推薦，最短治療2周后對(duì)患者胸部CT進(jìn)行隨訪，用于評(píng)估侵襲性肺曲霉病對(duì)于治療的反應(yīng)。對(duì)于臨床上進(jìn)一步惡化或出現(xiàn)有IFI導(dǎo)致的新的臨床癥狀/表現(xiàn)或影像學(xué)特征的患者，需要排除免疫重建導(dǎo)致的影像學(xué)改變。

很多藥物對(duì)于毛霉菌都無(wú)效，其初始治療推薦使用脂質(zhì)體兩性霉素B，另一個(gè)有效藥物是泊沙康唑。此外，艾莎康唑是目前唯一在全球范圍內(nèi)完成與兩性霉素B大型對(duì)照研究的三唑類藥物。

總結(jié)

• 真菌疾病的診治有所進(jìn)展，但實(shí)踐中的誤區(qū)可能帶來(lái)不良的臨床預(yù)后。

• 經(jīng)驗(yàn)性的升階梯治療將會(huì)延遲曲霉病等高死亡率感染患者的病原菌覆蓋，需要充分評(píng)估患者的基礎(chǔ)情況及宿主因素。

  
  

• 抗真菌治療需要對(duì)藥物分布、治療劑量及患者藥代動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，避免由于劑量不足導(dǎo)致臨床治療反應(yīng)不佳。

  
  

• 抗真菌治療的臨床評(píng)估時(shí)間較細(xì)菌更長(zhǎng)，要避免由于免疫重建等因素導(dǎo)致錯(cuò)判和過(guò)早的臨床換藥。在治療初期需要關(guān)注患者的血藥濃度。

  
  

• 需要恰當(dāng)評(píng)估唑類藥物治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，并通過(guò)藥物濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行相應(yīng)的臨床管理。

參考文獻(xiàn)：

[1] Clin Microbiol Infect 2011; 17:1882-1889

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界呼吸頻道

本文講者：南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院 施毅教授