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你可能聽過白藜蘆醇和亞精胺，但大概率不知道原來它們是這么回事……
限制熱量攝入在代謝領(lǐng)域或許是個熱門話題，但是在癌癥治療領(lǐng)域，聽到這個話題的臨床醫(yī)生往往搖頭——癌癥患者身體情況已經(jīng)較差了，怎么還能少吃或者斷食呢？
9月30日，今年的ESMO大會上，來自法國University of Paris Descartes醫(yī)學(xué)院的Guido Kroemer教授就這個話題帶來了不一樣的解釋——限制熱量攝入可以增加細胞自噬作用，在癌癥的免疫療法當(dāng)中發(fā)揮積極的治療作用，且，患者不必少吃。
Guido Kroemer教授
什么是熱量限制模擬？
Kroemer教授本次在ESMO上演講的全稱是“Caloric restriction mimetics, autophagy and cancer（熱量限制模擬，自噬和癌癥）”，熱量限制很好理解，這個熱量限制模擬（CRM）又是什么呢？
Kroemer教授演講的標(biāo)題頁
CRM本指的是通過減少細胞蛋白的賴氨酸乙?；?，來模擬營養(yǎng)被剝奪后的生物化學(xué)反應(yīng)，從而誘發(fā)自噬。
從這個定義中可以看出，這種熱量限制并非要達到實際上的營養(yǎng)剝奪（就是并不需要斷食或者減少飲食），而可以通過一些影響ATP生成的物質(zhì)來達到類似的效果。
通過饑餓手段誘發(fā)的自噬，主要的原理在于蛋白質(zhì)脫乙酰
比如曾經(jīng)因為抗衰老功能的發(fā)現(xiàn)而登上science的名噪一時的亞精胺（spermidine），或者很多人都聽說過名字的白藜蘆醇等，都具備產(chǎn)生CRM從而誘導(dǎo)自噬發(fā)生的功能。
通過使用包括亞精胺在內(nèi)的物質(zhì)誘發(fā)的自噬，不論前期的生化過程是什么，最終同樣是通過蛋白質(zhì)脫乙酰達成自噬，與饑餓誘導(dǎo)殊途同歸
而其中，亞精胺是Kroemer教授重點介紹的對象之一。Kroemer教授引用一項2018年發(fā)表在American Journal of Clinical Nutrition上的研究解釋，在我們的飲食結(jié)構(gòu)當(dāng)中，有許多微量營養(yǎng)素（micronutrients），其中一部分是有害的，比如說，反式脂肪酸。
目前的研究表明，反式脂肪酸主要通過三種渠道提高人類死亡率：心血管、癌癥以及其它。
與此相對，微量營養(yǎng)素當(dāng)中也有一些有正面作用的，比如說亞精胺。研究認(rèn)為，亞精胺能夠扭轉(zhuǎn)反式脂肪酸這樣的有害物質(zhì)的作用，從而從心血管、癌癥以及其它方面降低人的死亡率。
研究中關(guān)于亞精胺攝入與各因素死亡率的對比，結(jié)果顯示亞精胺的攝入量更多，三種渠道的死亡率更低。
自噬才是核心
從上面的研究看起來，感覺CRM或者說在其中發(fā)揮作用的亞精胺很神奇……可以降低癌癥和心血管因素的死亡率嘛。
但是實際上，Kroemer教授強調(diào)，自噬才是核心。沒有自噬作用，這樣的死亡率降低不會有效。
CRM、CR和體育鍛煉以及免疫原性細胞死亡（ICD）誘導(dǎo)劑都會通過自噬作用發(fā)生效果，最終產(chǎn)生對于普通人群來說增加健康和壽命的好處，或者在癌癥免疫治療當(dāng)中起到促進作用。
在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用
如上一節(jié)當(dāng)中所示，由于ICD誘導(dǎo)劑同樣也與自噬作用發(fā)生關(guān)系，因此，Kroemer教授團隊嘗試將CRM和ICD誘導(dǎo)劑強強聯(lián)合，看看會不會產(chǎn)生更好的治療效果。
結(jié)果也確實是陽性的。
即使是使用斷食而非CRM與ICD聯(lián)合，腫瘤的發(fā)展也能受到有效遏制。圖中紅色數(shù)據(jù)為實驗組，隨著時間的增長，紅色數(shù)據(jù)所代表的小鼠腫瘤增長最慢，腫瘤體積最小。
CRM聯(lián)合ICD也與上一組研究呈現(xiàn)同樣趨勢的結(jié)果，代表聯(lián)合治療方案的紅色數(shù)據(jù)組依然是腫瘤進展最慢控制最好的。
除了CRM與ICD的聯(lián)合之外，Kroemer教授進一步提到，現(xiàn)在議有大量研究顯示ICD+ICI（免疫檢查點抑制劑）同樣也是一種強強聯(lián)合的加強手段，因此，他嘗試將CRM+ICD+ICI三者聯(lián)合。
Kroemer教授選擇了幾種不同的方案和對照，對纖維肉瘤模型小鼠進行三聯(lián)治療，結(jié)果顯示，三聯(lián)的效果強過單獨采取其中任意一種，或者兩者的聯(lián)合。三聯(lián)治療的小鼠不僅腫瘤大小小于二聯(lián)治療，最終的生存率也出現(xiàn)了極大的差異。不過，這項研究還沒有最終完成，因此Kroemer教授暫不同意分享已有結(jié)果。
不得不說，亞精胺也好，白藜蘆醇也好，它們在降低疾病風(fēng)險和疾病死亡風(fēng)險方面的作用一直備受爭議，因為相當(dāng)多的研究屬于觀察性研究，即通過采樣人群的飲食習(xí)慣和健康結(jié)果來產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)結(jié)論。反倒是在癌癥研究方面，出于剛需，能夠從生物化學(xué)和細胞生物學(xué)甚至分子學(xué)的角度來講清楚這些物質(zhì)在人體內(nèi)產(chǎn)生的生化影響，最終從原理上為我們解釋其優(yōu)勢。
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