企業(yè)名稱
認(rèn)證范圍
凍干粉針劑
建議證書有效期
---------
檢查時間
申請書編號
檢查依據(jù)
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)
陪同部門
食品藥品監(jiān)督管理局
陪同人員
職務(wù)
綜合評定：
一、檢查情況的專述
受國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心的委派，由 等4人組成的檢查組，于 年 月 日至 日，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），對 有限公司凍干粉針劑進(jìn)行了藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查， 食品藥品監(jiān)督管理局 擔(dān)任本次現(xiàn)場檢查的觀察員?？傮w情況如下：
公司成立于 年 月，現(xiàn)有員工總數(shù) 人，其中碩士 人、本科 人、大專 人；高級職稱 人，中級職稱 人，初級職稱 人，高、中、初級技術(shù)人員比例分別為 %、 %和 %。
該公司注冊地址和生產(chǎn)地址均位于，生產(chǎn)范圍為：凍干粉針劑、小容量注射劑（西林瓶裝），現(xiàn)有1個凍干粉針生產(chǎn)車間，有 個品種計 個規(guī)格的凍干粉針劑產(chǎn)品，其中常年生產(chǎn)品種有 個品種 個規(guī)格。廠區(qū)總占地面積 m2，總建筑面積 m2，其中倉庫建筑面積為 m2，質(zhì)量檢驗場所面積 m2。
本次認(rèn)證為該公司凍干粉針車間的重新認(rèn)證，該車間于2008年 月通過GMP認(rèn)證時存在缺陷項目 條，經(jīng)核實已全部落實整改。
檢查組按照檢查方案對注射用（規(guī)格：0.25g）（產(chǎn)品批號：1103023、1103026、1103024；1103033、1103034、1103035、1103036；1103052、1103056；1105061、1105062、1105067、1105068；），注射用（規(guī)格：40mg）（產(chǎn)品批號：1106236；1107045；1110215,1110213,1110216），注射用（規(guī)格：0.6g）（產(chǎn)品批號：1108251、
1108252、1108253、1108254、1108255、1108256、1108257；1108258、1108259、1108260、1108261、1108262、1108263、1108264；1109251、1109252、1109253、1109254、1109255、1109256）的批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄及相關(guān)文件從原輔料進(jìn)廠到成品入庫的全過程進(jìn)行了檢查，核對并確認(rèn)處方工藝情況，檢查了企業(yè)供應(yīng)商審計、驗證、生產(chǎn)及質(zhì)量檢驗等情況?，F(xiàn)場檢查時企業(yè)安排動態(tài)生產(chǎn)批號為11和11的注射用（規(guī)格：0.25g），包含西林瓶瓶清洗滅菌、藥液的配制、灌裝等工序，檢查具體情況如下：
1、生產(chǎn)工藝核查情況：
該公司所有凍干粉針劑品種已于2008年月日由食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行了處方和工藝核查。本次認(rèn)證現(xiàn)場檢查動態(tài)生產(chǎn)注射用（產(chǎn)品批號：1111153和1111154，規(guī)格：0.25g），經(jīng)現(xiàn)場檢查確認(rèn)目前上述生產(chǎn)工藝及參數(shù)與批準(zhǔn)的工藝相一致。（見附件一）
2、變更情況說明：
該公司變更情況如下：
（1）A/B級潔凈區(qū)軋蓋間軋蓋機(jī)和傳輸途徑增加FFU保護(hù)，該變更已經(jīng)過相應(yīng)的驗證，變更事項已于年月日食品藥品監(jiān)督管理局備案。
（2）脈動真空滅菌器（臺）（型號：XG1.DTB-1.2B）和全自動濕法超聲波膠塞清洗機(jī)（臺）（型號：KJCS-20、KJCS-2A）單溫度探頭改成同芯雙點溫度探頭，一支用于溫度控制，一支用于溫度記錄，該變更已經(jīng)過相應(yīng)的驗證，變更事項已于2年月日向食品藥品監(jiān)督管理局備案。
3、委托生產(chǎn)情況
該公司目前在委托加工批件有效期內(nèi)正在接受委托加工的品種包括：藥業(yè)有限公司的注射用（規(guī)格：0.3g,0.6g，0.9g，1.2g）和注射用（規(guī)格：0.1g，0.2g），藥業(yè)有限公司的注射用克林霉素磷酸酯（規(guī)格：0.15g），制藥有限公司的注射用（規(guī)格：50mg，100mg，150mg），制藥廠的注射用（規(guī)格：0.1g，0.2g,0.3g）和注射用（規(guī)格：1萬單位，10萬單位，25萬單位），制藥有限公司的注射用（規(guī)格：0.3g，0.45g，0.6g，0.9g）、注射用（規(guī)格：0.2g）、注射用（規(guī)格：0.25g）和注射用（規(guī)格：0.1g）,制藥有限公司的注射用（規(guī)格：60mg），藥業(yè)有限公司的注射用鹽酸（規(guī)格：15mg，30mg），制藥有限公司的注射用（規(guī)格：50mg，100mg，200mg）,制藥有限公司的注射用（規(guī)格：5mg）。
藥品委托加工前，委托方均已對該公司的生產(chǎn)技術(shù)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行了現(xiàn)場質(zhì)量考核，提供了委托加工藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制等必要的技術(shù)資料，委托方派員對該公司的生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗的全過程進(jìn)行了監(jiān)督。
委托方與該企業(yè)之間均已簽訂了委托加工合同，合同中均已規(guī)定委托與受托雙方各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制職責(zé)，質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行每批藥品的程序，何方負(fù)責(zé)物料的采購、檢驗、放行、生產(chǎn)和質(zhì)量控制，取樣和檢驗，批檔案保存，驗證、留樣和持續(xù)穩(wěn)定性考察、年度質(zhì)量回顧、偏差處理、OOS調(diào)查、變更控制和投訴等。
物料采購：該公司生產(chǎn)所用玻瓶和膠塞根據(jù)受托方根據(jù)委托方提供的合格供應(yīng)商目錄進(jìn)行采購。其他物料均由委托方負(fù)責(zé)采購。
原輔料的取樣、檢驗和放行：制藥有限公司生產(chǎn)所用原輔料由委托方負(fù)責(zé)取樣、檢驗，委托和受托雙方負(fù)責(zé)放行。注射用鹽 生產(chǎn)所用原輔料由受托方負(fù)責(zé)取樣、檢驗和放行。
內(nèi)包裝材料取樣、檢驗和放行：藥業(yè)有限公司生產(chǎn)所用內(nèi)包裝材料由委托方取樣受托方負(fù)責(zé)檢驗，委托和受托雙方負(fù)責(zé)放行。其他企業(yè)生產(chǎn)所用內(nèi)包裝材料由受托方負(fù)責(zé)取樣、檢驗和放行。
外包裝材料取樣、檢驗和放行：藥業(yè)有限公司所用外包裝材料由委托方負(fù)責(zé)取樣、檢驗，委托和受托雙方負(fù)責(zé)放行。其他企業(yè)所用內(nèi)包裝材料由受托方進(jìn)行取樣、檢驗和放行。
成品的取樣、檢驗和放行： 成品由受托方負(fù)責(zé)取樣、委托方負(fù)責(zé)檢驗。 制藥有限公司成品由受托方負(fù)責(zé)取樣和檢驗。成品由受托方放行至委托方，由委托方作最終放行。
留樣與持續(xù)穩(wěn)定性考察：委托與受托雙方均進(jìn)行留樣。所有品種的持續(xù)穩(wěn)定性考察由受托方進(jìn)行。
4、委托檢驗情況說明：
該公司紅外光吸收（檢驗品種：，阿奇霉素，甲磺酸左氧氟沙星，甘露醇，枸櫞酸，克林霉素，精氨酸）、結(jié)晶性（檢驗品種：阿奇霉素、克林霉素）、氣相色譜（檢驗品種：泮托拉唑鈉、環(huán)磷腺苷）、高效液相色譜示差折光檢測器（檢驗品種：甘露醇）委托藥品檢驗所和制藥有限公司進(jìn)行檢測，動物試驗降壓物質(zhì)（檢驗品種：注射用阿奇霉素），熱原（檢驗品種：卡絡(luò)磺鈉、棓丙酯、注射用），異常毒性（檢驗品種：注射用），過敏試驗（檢驗品種：注射）委托食品藥品檢驗所進(jìn)行檢驗，上述委托檢驗工作均已簽訂協(xié)議并向食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行備案。
二、現(xiàn)場檢查情況匯總評估：
檢查人員在四天的時間里，檢查了該企業(yè)凍干粉針劑生產(chǎn)車間、質(zhì)量控制實驗室、原輔料庫、包裝材料庫、成品庫、與生產(chǎn)相關(guān)的空調(diào)凈化、工藝用水、純蒸汽、壓縮空氣系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)以及相關(guān)文件與記錄。本次現(xiàn)場檢查的動態(tài)生產(chǎn)品種為注射用（產(chǎn)品批號：和，規(guī)格：0.25g），其檢查情況匯總?cè)缦拢?div style="height:15px;">
（一）機(jī)構(gòu)與人員
該公司按照藥品GMP要求建立了公司組織機(jī)構(gòu)，設(shè)有研發(fā)部、質(zhì)保部、質(zhì)檢部、生技部、物料管理部（倉庫）、對外協(xié)作部、工程部、財務(wù)部、銷售部、辦公室等部門，明確了各級部門及人員的職責(zé)，并配備了與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員和技術(shù)人員。生產(chǎn)部門和質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人不存在兼任的情況，公司生產(chǎn)、質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人等關(guān)鍵人員具有相應(yīng)的學(xué)歷和工作經(jīng)驗。質(zhì)量部門由企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人（質(zhì)量受權(quán)人）直接領(lǐng)導(dǎo)，對法定代表人負(fù)責(zé)。
該公司總經(jīng)理，畢業(yè)于專業(yè)，有10年的藥品生產(chǎn)經(jīng)營管理經(jīng)驗。
公司質(zhì)量負(fù)責(zé)人（質(zhì)量受權(quán)人），專業(yè)本科畢業(yè)，高級工程師職稱，執(zhí)業(yè)藥師，年開始在制藥企業(yè)從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作，具有25年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)驗。
公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人，藥學(xué)專業(yè)本科畢業(yè)，助理工程師職稱，20年開始在制藥企業(yè)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作，具有8年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)驗。
其他部門經(jīng)理以上人員均基本具備藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的經(jīng)驗。
質(zhì)保部負(fù)責(zé)公司員工的培訓(xùn)工作，按每年制訂的員工培訓(xùn)計劃實施培訓(xùn)、考核。從事藥品質(zhì)量檢驗的人員均經(jīng)過GMP培訓(xùn)和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。對QA人員、生產(chǎn)操作人員、維修人員進(jìn)行藥品管理法、GMP知識、安全生產(chǎn)知識、微生物學(xué)知識的培訓(xùn)以及標(biāo)準(zhǔn)管理程序（SMP）、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的培訓(xùn)。進(jìn)入潔凈區(qū)的人員均進(jìn)行了微生物學(xué)知識、衛(wèi)生管理制度等內(nèi)容的培訓(xùn)。質(zhì)保部對培訓(xùn)效果進(jìn)行了初步的評價，并建立了培訓(xùn)檔案。（附件二）
存在問題：
1、部分崗位人員培訓(xùn)不到位，存在培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)時間、與培訓(xùn)計劃不一致。個別人員培訓(xùn)記錄不全，培訓(xùn)規(guī)程未明確規(guī)定評估培訓(xùn)周期和時間。（27條）
（二）廠房與設(shè)施
該企業(yè)申請認(rèn)證的凍干粉針劑生產(chǎn)車間位于，廠區(qū)周圍無污染源，2006年10月完成項目建設(shè)工作，2008年月日取得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品GMP證書（證書編號：）。該生產(chǎn)車間面積m2，其中潔凈區(qū)面積1775平方米，根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分為D級、C級、B級和B級背景下的A級，
D級潔凈區(qū)面積765平方米，C級潔凈區(qū)面積320平方米，A/B級潔凈區(qū)面積690平方米， B級潔凈區(qū)內(nèi)60%的區(qū)域裝有FFU層流保護(hù)。
生產(chǎn)車間廠房大樓采用磚墻混泥土結(jié)構(gòu)。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部的墻面、天棚使用聚苯乙烯夾心彩鋼復(fù)合板和雙層玻璃窗等結(jié)構(gòu)，便于安裝與維護(hù)，表面光滑、平整、無脫落物，耐受清洗和消毒。A/B級潔凈區(qū)地面采用復(fù)合PVC地膠板， C級和D級潔凈區(qū)地面采用環(huán)氧樹脂地坪，用不同顏色區(qū)別不同潔凈區(qū)域，其表面光潔具有耐磨損不起塵的性能；墻面與墻面、墻面與天棚、墻面與地面結(jié)合處采用陰圓角或陽圓角，接縫處采用玻璃密封膠處理，易于清潔，不積塵；配電設(shè)備、電氣管線均暗裝，電源插座采用嵌入式，照明采用吸頂式凈化燈并在所有關(guān)鍵操作間及工藝走道配備一定數(shù)量的應(yīng)急凈化燈。潔凈區(qū)設(shè)置消防裝置，設(shè)有安全門和應(yīng)急指示燈和完善的逃生系統(tǒng)。潔凈區(qū)內(nèi)裝有洗手池和免接觸手消毒器，B級區(qū)域未設(shè)置地漏，C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)的地漏和不銹鋼水池下水管均用液封裝置，并制定了相應(yīng)的管理程序。潔凈區(qū)關(guān)鍵操作間有溫濕度計，并在工藝要求有壓力梯度位置設(shè)置微壓差計。
粉針車間空調(diào)凈化系統(tǒng)配備K1、K2、K3、K4四套組合式空調(diào)凈化機(jī)組。K1、K2空調(diào)凈化系統(tǒng)控制B級區(qū)，該潔凈區(qū)為無菌控制核心區(qū)域，關(guān)鍵操作區(qū)域A級區(qū)均采用FFU加圍簾保護(hù)實現(xiàn)，區(qū)域消毒熏蒸后使用兩臺排風(fēng)機(jī)，采用全新風(fēng)系統(tǒng)進(jìn)行環(huán)境空氣置換。K3空調(diào)凈化系統(tǒng)控制C級區(qū)，K4空調(diào)凈化系統(tǒng)控制D級區(qū)，以滿足潔凈區(qū)的環(huán)境控制要求。四套空調(diào)凈化系統(tǒng)均采用初效、二級中效、高效過濾器進(jìn)行空氣凈化，A/B級潔凈區(qū)高效過濾器過濾效率H14，中效過濾器過濾效率F8，初效過濾器過濾效率G4，C 、D級潔凈區(qū)高效過濾器過濾效率H13，中效過濾器過濾效率F7，初效過濾器過濾效率G3。A/B級FFU均采用DOP法檢漏。該車間在人流和物流通道、相鄰不同潔凈級別房間之間安裝有微壓差計，其中B級區(qū)21個，C級區(qū)13個，D級區(qū)4個，以監(jiān)控不同潔凈級別之間的壓差。。
該公司按監(jiān)測計劃已對潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)測，其中懸浮粒子在A級灌裝區(qū)（3個采樣點）每天進(jìn)行二次監(jiān)測，沉降菌在A級灌裝區(qū)（4個點）每4小時進(jìn)行一次監(jiān)測，浮游菌在A級灌裝區(qū)（2個點）每天進(jìn)行一次監(jiān)測，灌裝區(qū)人員表面微生物每天進(jìn)行一次監(jiān)測，灌裝機(jī)設(shè)備表面微生物每天生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行一次監(jiān)測。此外，該公司按醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范附錄B醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）的維護(hù)管理要求對潔凈區(qū)進(jìn)行定期的環(huán)境監(jiān)測，監(jiān)測項目包括：溫濕度、壓差、換氣次數(shù)、風(fēng)速、懸浮粒子、浮游菌、沉降菌。
該公司現(xiàn)有倉儲區(qū)面積 m2，分為三個倉庫，每個倉庫劃分不同的庫區(qū)。一號倉庫面積m2，分為成品陰涼庫、原輔料陰涼庫和原輔料常溫庫。二號倉庫面積m2，分為說明書和包裝標(biāo)簽專庫、外包裝材料和內(nèi)包裝材料庫。三號倉庫面積m2，分為危險品庫和化學(xué)試劑庫。倉儲區(qū)能夠有序存放待驗、合格、不合格、退貨等物料，并具有通風(fēng)、照明、溫濕度控制設(shè)施。企業(yè)現(xiàn)有的儲存面積和儲存條件能基本滿足現(xiàn)有的生產(chǎn)規(guī)模要求。此外，還有獨立的物料取樣間，對物料進(jìn)行取樣。
該公司質(zhì)量檢驗場所面積00m2，根據(jù)檢測需要設(shè)置儀器分析室、理化分析室室、留樣觀察室、包材檢驗室、微生物檢驗室等，其中微生物檢驗室配備了獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，內(nèi)設(shè)無菌檢查室、微生物限度檢查室、陽性菌接種室、內(nèi)毒素檢查室、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查室、抗生素效價測定室和不溶性微粒檢查室等，以保證產(chǎn)品檢驗環(huán)境符合要求。
存在問題：
1、進(jìn)入C級潔凈區(qū)男更衣的穿潔凈衣室與脫外衣室、、氣閘室與穿潔凈衣室之間的壓差計讀數(shù)小于5帕，使更衣程序涉及的各功能間不能形成有效壓差梯度?！斗坩樮囬g壓差管理制度》SMP-PT113A規(guī)定的壓差梯度大于0PA，不能有效的控制壓差梯度。（48條）
2、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的培養(yǎng)室系面積為40平方米的普通房間，不密閉，未進(jìn)行熱分布情況的驗證，使用過程中不能做到對溫度進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控（第48條）
3、潔凈區(qū)濕度控制不符合規(guī)定，如C級物料暫存間的濕度為73%（42條）
4、由于前期實驗參數(shù)收集、積累不夠，沒有系統(tǒng)性的開展多品種的生產(chǎn)廠房（灌裝區(qū)、凍干區(qū)、軋蓋區(qū)）的可行性進(jìn)行評估報告。（46條）
5、C級區(qū)走道部分地面有裂縫，從C級區(qū)進(jìn)入B級區(qū)的物料穿墻管按松動，有顆粒物脫落（49條）
6、C級區(qū)稱量室（C08）設(shè)計不合理，一是壓差3MPA不到；二是原料稱量間無捕塵設(shè)施，無直排風(fēng)口（只有回風(fēng)口）。三是稱活性炭捕塵設(shè)施效果不佳，有回風(fēng)口進(jìn)入空調(diào)回風(fēng)系統(tǒng)，無直排風(fēng)口（52、53條）
7、倉庫取樣室無人流氣閘互鎖，稱活性炭無捕塵裝置和直排風(fēng)口。（62條操）
8、質(zhì)檢中心的微生物、無菌、陽性菌設(shè)施存在不夠合理，存在共用一個人流、物流通道。（63條）
9、企業(yè)對防污染、交叉污染的措施未明確規(guī)定何時開展評估其有效性和適用性。（46條）
10、C級區(qū)三個滅菌柜無機(jī)殼，易積塵，不便清潔。（28條）
11、 灌裝區(qū)、凍干區(qū)微粒與微生物控制措施難度大，易存在污染和交叉污染，一是灌裝后裝盤操作與B+A級區(qū)走道相通，二是半加塞藥品存放車放在B+A公用走道內(nèi)，暴露時間較長，三是軋蓋間五臺軋蓋機(jī)在B級區(qū)內(nèi)并與灌裝凍干區(qū)域相通，只有一個正壓保護(hù)，軋蓋人員與B級區(qū)人員公用一個人流，物流通道；四是B級區(qū)與A/B級區(qū)面積過大，近700m2,人員在35人以內(nèi)，難以有效控制微粒與微生物干擾。（51條）
（三）設(shè)備
該公司凍干粉針車間主要設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝和維護(hù)符合預(yù)定用途，設(shè)備中直接接觸藥品的部分均采用AISI316L不銹鋼材質(zhì)，表面光潔平整，可以進(jìn)行消毒或滅菌。主要設(shè)備均配備平板PC+PLC控制系統(tǒng)。
藥液配制過濾系統(tǒng)由吉林華通制藥設(shè)備有限公司和上海意迪爾管道工程有限公司根據(jù)有限公司的工藝要求進(jìn)行專門設(shè)計和制造，分為二套互相獨立的藥液配制過濾系統(tǒng)（300L藥液配制過濾系統(tǒng)和1000L藥液配制過濾系統(tǒng)），系統(tǒng)配備了梅特勒-托利多公司的稱重模塊，確保了計量的準(zhǔn)確性，該系統(tǒng)可實現(xiàn)手動在線清洗和在線滅菌功能，滅菌方法采用純蒸汽121℃滅菌。
生產(chǎn)中藥液除菌過濾器均選用頗爾公司和密理普公司的產(chǎn)品，材質(zhì)符合要求。除菌過濾器滅菌前、使用前和使用后均進(jìn)行完整性試驗。過濾器在使用后拆卸進(jìn)行完整性測試并離線進(jìn)行清洗滅菌，滅菌后完整性試驗符合要求后，在A級層流保護(hù)下拆卸替代直管后進(jìn)行安裝。
洗烘罐聯(lián)動生產(chǎn)線（KYCX300型超聲波洗瓶機(jī)、RXSM600型滅菌隧道烘箱、KYFH300型直線灌裝機(jī)）共四條，由南京中牧制藥設(shè)備有限公司制造，生產(chǎn)速度為300瓶/分鐘。洗瓶機(jī)為立式、圓盤式結(jié)構(gòu)，玻璃管制注射劑瓶通過水浸潤超聲波清洗后通過機(jī)械手和噴淋裝置采用三水三氣沖洗的方式進(jìn)行清洗，隧道烘箱為熱風(fēng)式層流隧道烘箱，經(jīng)驗證空載熱分布、滿載熱分布和熱穿透干熱滅菌殺菌值＞1363，內(nèi)毒素滅活效力LgRD＞3。灌裝機(jī)共有10個灌裝泵，產(chǎn)品灌裝在B級背景下的A級區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)，灌裝過程灌裝準(zhǔn)確度通過分析天平稱量進(jìn)行控制。每臺灌裝機(jī)對應(yīng)于獨立的灌裝操作間。
灌裝機(jī)在每次使用后將灌藥針、硅膠管、陶瓷泵、分液器及緩沖罐、膠塞振蕩器料斗、壓塞盤拆卸傳遞至C級器具洗滌室清洗后經(jīng)濕熱滅菌柜121℃滅菌20min后，在滅菌柜前A級層流保護(hù)下密封，轉(zhuǎn)運至灌裝室A級層流下進(jìn)行組裝。
全自動膠塞清洗滅菌機(jī)由溫州亞光設(shè)備有限公司制造，共計2臺，型號為KJCS-2A型和KJCS-20型，清洗能力分別為2萬只和20萬只（冠部直徑20mm），具有同芯雙點溫度探頭，一支用于溫度控制，一支用于溫度記錄。
脈動真空滅菌柜由山東新華醫(yī)療器械股份有限公司制造，共計4臺，型號為XG1.DTB-1.2B型，主要用于鋁塑組合蓋、器具和無菌工作衣的滅菌，具有同芯雙點溫度探頭，一支用于溫度控制，一支用于溫度記錄。
凍干機(jī)由上海東富龍科技股份有限公司制造，共計8臺，（LYO-20，LYO-40，LYO-45）分為1、2、3、4、5、6、7、8號，其中1號、2號、8號（凍干機(jī)型號：LYO-45）凍干面積45㎡，,3號、4號、5號（凍干機(jī)型號：LYO-20）凍干面積20㎡，6號、7號（凍干機(jī)型號：LYO-40）凍干面積40㎡，合計凍干面積275㎡。所有凍干機(jī)均配置了在線清洗（CIP）系統(tǒng)，能有效清除殘留物料。
軋蓋機(jī)由南京中牧制藥設(shè)備有限公司制造，共計5臺，軋蓋操作在B級背景下的A級送風(fēng)條件下進(jìn)行，軋蓋區(qū)域帶有抽風(fēng)裝置，經(jīng)驗證能達(dá)到有效去除環(huán)境中顆粒的目的。
純化水機(jī)組由湖州四通環(huán)境設(shè)備有限公司制造，生產(chǎn)能力10噸/小時，系統(tǒng)制水流程為：生活飲用水原水→程控超濾→中間儲罐→二級反滲透（RO）→純化水儲罐組成，關(guān)鍵部件如RO膜從美國唐氏公司進(jìn)口，能在線監(jiān)測脫鹽率和電導(dǎo)率。純化水分配系統(tǒng)循環(huán)管道由上海意迪爾管道工程公司設(shè)計和制造，全部采用自動氬弧焊接，閥門均采用進(jìn)口寶德隔膜閥和蓋米隔膜閥，輸送泵為ALFA LAVAL衛(wèi)生泵，采用ALFA LAVAL板式換熱器定期對系統(tǒng)進(jìn)行80℃2小時消毒。
注射用水多效蒸餾水機(jī)組由吉林華通制水設(shè)備工程有限公司制造，產(chǎn)量為每小時3噸，多效蒸餾水機(jī)，高溫冷凝器、低溫冷凝器、所有預(yù)熱器和一效蒸發(fā)器均采用雙管板結(jié)構(gòu)防止交叉污染。注射用水分配系統(tǒng)循環(huán)管道由上海意迪爾管道工程公司設(shè)計和制造，全部采用自動氬弧焊接，閥門均采用進(jìn)口寶德隔膜閥和蓋米隔膜閥，輸送泵為ALFA LAVAL衛(wèi)生泵，儲罐和分配系統(tǒng)進(jìn)行80℃以上溫度控制，系統(tǒng)采用121℃過熱水進(jìn)行定期滅菌。
純蒸汽發(fā)生器由吉林華通制水設(shè)備工程有限公司制造，預(yù)熱器和蒸發(fā)器均采用雙管板結(jié)構(gòu)防止交叉污染，產(chǎn)量為500kg/H。料水閥與工業(yè)蒸汽閥均采用PID調(diào)節(jié)閥可以根據(jù)料水及蒸汽壓力自動調(diào)節(jié)流量維持設(shè)備工況穩(wěn)定。管道分配系統(tǒng)由上海意迪爾管道工程公司設(shè)計和制造，全部采用自動氬弧焊接，每一用汽點均設(shè)置低點常開疏水閥避免系統(tǒng)內(nèi)部冷凝水殘留造成微生物的滋生。
該公司工藝用水系統(tǒng)的設(shè)計、建造符合藥品GMP的要求，并按工藝用水監(jiān)護(hù)規(guī)程文件要求對工藝用水進(jìn)行監(jiān)測。
該公司根據(jù)所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況，配備了與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的檢驗儀器和設(shè)備，如： Agilent 1100，Agilent 1200型高效液相色譜儀，島津-紫外可見分光光度計、梅特勒十萬分之一電子天平、塞多利斯十萬分之一電子天平、萬分之一電子天平、梅特勒水分滴定儀、梅特勒酸計度、總有機(jī)碳測定儀、Optimelt熔點儀、SANYO超低溫冰箱、自動旋光儀、集菌儀、多功能微生物自動分析測定儀等較為先進(jìn)的儀器設(shè)備，能夠滿足產(chǎn)品質(zhì)量控制的要求。
該公司用于生產(chǎn)和檢驗的計量儀器均已委托杭州市技術(shù)監(jiān)督檢測研究院進(jìn)行了檢定。
該公司已經(jīng)制定了相關(guān)的管理程序，如設(shè)備的驗收、使用和維護(hù)、預(yù)防維修的操作規(guī)程等，并保存相應(yīng)的操作記錄。
存在問題：
1、配制、灌裝系統(tǒng)清洗操作規(guī)程中沒有詳細(xì)描述過濾器進(jìn)行離線清洗拆卸并安裝替代管路用于系統(tǒng)清洗的操作要求，沒有描述清洗消毒后對管路系統(tǒng)進(jìn)行壓縮吹干的操作要求（84、85條）
2、未配備滿足對A級和B級潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子動態(tài)監(jiān)測的相關(guān)儀器設(shè)備（71條）
3、部分生產(chǎn)設(shè)備的使用記錄日志的內(nèi)容不全，記錄中無所生產(chǎn)藥品品名、規(guī)格等主要信息。（86條）
4、對壓縮空氣未設(shè)定無菌檢查項目。（附錄42條）
（四）驗證與確認(rèn)
該公司對車間相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、品種生產(chǎn)工藝進(jìn)行了驗證。公司已制定了驗證管理程序，成立了驗證小組，制定了驗證主計劃、驗證方案，根據(jù)驗證結(jié)果撰寫了驗證報告。驗證內(nèi)容包括：凈化空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、氮氣系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等公用工程系統(tǒng)驗證；關(guān)鍵工藝設(shè)備驗證，如洗烘灌聯(lián)動線、膠塞清洗滅菌機(jī)、濕熱滅菌柜、干熱滅菌柜、凍干機(jī)、軋蓋機(jī)等的驗證；產(chǎn)品工藝驗證和無菌培養(yǎng)基模擬灌裝驗證；清潔驗證，如藥液在線配制過濾系統(tǒng)清潔驗證，凍干機(jī)清潔驗證、器具清洗驗證等；檢驗方法學(xué)驗證和確認(rèn)。
各項驗證均規(guī)定了再驗證周期，要求做好日常驗證狀態(tài)維護(hù)，定期審核各系統(tǒng)和設(shè)備的偏差和變更，根據(jù)審核結(jié)果和必要的再驗證周期制定驗證計劃進(jìn)行再驗證。主要驗證的詳細(xì)情況如下：
空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證：對該系統(tǒng)進(jìn)行了安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），性能確認(rèn)中，按照潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境（ISO14644-1）和新版GMP的要求，對A、B、C、D潔凈區(qū)進(jìn)行了靜態(tài)測試和動態(tài)測試，各項指標(biāo)均符合規(guī)定，其中A、B級的塵埃粒子測試采用了大流量塵埃粒子計數(shù)器（采樣量：50L/min和100L/min），每個測點的采樣量均達(dá)到了1m3，浮游菌采樣量達(dá)到1000L,證明系統(tǒng)的設(shè)計和建造符合GMP（2010年修訂）的要求。
工藝用水系統(tǒng)驗證：包括純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)驗證。系統(tǒng)運行初期已進(jìn)行了安裝確認(rèn)（IQ）、運行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ）。性能確認(rèn)分兩個階段進(jìn)行確認(rèn)，其中第一階段對儲罐、總送水口、總回水口和各使用點每天取樣，連續(xù)監(jiān)測3周；第二階段按日常工藝用水監(jiān)護(hù)規(guī)程取樣監(jiān)測，按年度對系統(tǒng)的階段監(jiān)測結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計和趨勢分析，系統(tǒng)制備的工藝用水能符合《中國藥典》的規(guī)定。
脈動真空壓力蒸汽滅菌柜、干熱滅菌柜驗證中，進(jìn)行了設(shè)備空載熱分布測試、滿載熱分布和熱穿透測試，并分別選用嗜熱脂肪芽孢菌或枯草黑色變種芽孢菌片進(jìn)行了生物指示劑滅菌工藝的挑戰(zhàn)性試驗，表明滅菌設(shè)備的性能滿足生產(chǎn)工藝的要求。
洗烘灌聯(lián)動線驗證中，分別對洗瓶機(jī)、隧道烘箱、灌裝機(jī)進(jìn)行驗證。其中隧道烘箱驗證中，進(jìn)行了空載熱分布測試、滿載熱分布和熱穿透測試、細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑滅活的挑戰(zhàn)試驗，表明其除熱原能力滿足生產(chǎn)工藝要求。灌裝機(jī)驗證中對在運行狀態(tài)下設(shè)備的性能進(jìn)行了確認(rèn)，證明設(shè)備在運行速度下裝量控制穩(wěn)定，設(shè)備運行和性能符合生產(chǎn)工藝要求。
膠塞清洗機(jī)的驗證中，主要進(jìn)行溫度試驗和濕熱脂肪芽孢桿菌生物指示劑挑戰(zhàn)試驗。
凍干機(jī)的驗證中，進(jìn)行了捕水量、極限溫度、極限真空度、真空泄漏率、板層溫度均勻性等測試，以確保設(shè)備工藝性能符合生產(chǎn)工藝要求。
軋蓋機(jī)的驗證中主要進(jìn)行一次加蓋成功率、軋蓋密封性試驗，以確保軋蓋密封性符合產(chǎn)品質(zhì)量和工藝要求。
產(chǎn)品工藝驗證中除進(jìn)行常規(guī)的工藝步驟驗證外，根據(jù)每個產(chǎn)品的質(zhì)量屬性主要進(jìn)行配制藥液的儲存時間、灌裝液的儲存時間的驗證，為生產(chǎn)工藝參數(shù)的確認(rèn)提供依據(jù)。
無菌工藝驗證采用無菌培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，試驗中模擬了最差條件，覆蓋了二條藥液配制過濾系統(tǒng)、四條洗烘罐聯(lián)動生產(chǎn)線和8臺凍干機(jī)，試驗批量每臺凍干機(jī)5000瓶以上，總量達(dá)到4萬瓶以上，進(jìn)行了正常情況干擾設(shè)計（如倒瓶扶正、裝量調(diào)節(jié)、補(bǔ)加膠塞、QA人員環(huán)境監(jiān)測等）和非正常干擾（設(shè)備維修等），試驗結(jié)果未出現(xiàn)陽性污染，培養(yǎng)基適用性試驗采用中國藥典規(guī)定的菌株和日常生產(chǎn)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的二種菌株進(jìn)行試驗，結(jié)果均能陽性生長，試驗有效。表明該凍干粉針劑生產(chǎn)線具有良好的無菌保證能力。
對藥液手動在線配制過濾系統(tǒng)、凍干機(jī)和器具進(jìn)行了清潔驗證。
對產(chǎn)品檢驗方法進(jìn)行了無菌檢驗方法學(xué)的驗證和細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗方法學(xué)驗證，按品種進(jìn)行了檢驗方法確認(rèn)，表明現(xiàn)行檢驗方法適合于產(chǎn)品的檢驗。
存在問題：
1、驗證方案及報告中對相關(guān)操作及記錄的內(nèi)容設(shè)定不完善，如：
（1）驗證報告中沒有對參與驗證人員進(jìn)行驗證工作要求的培訓(xùn)情況記錄；
（2）熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱驗證沒有對溫度探頭安裝方式的描述，熱穿透試驗未進(jìn)行，溫度探頭的校驗無方案及操作過程記錄，設(shè)備打印的原始記錄無相關(guān)操作人員簽字確認(rèn)；
（3）軋蓋密封性驗證報告中無西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格、批號、生產(chǎn)單位等物料信息，沒有所使用的培養(yǎng)基品種的信息。（140條）
（五）物料
該公司對所有物料都制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建立了物料從采購、入庫驗收、送檢、取樣、待驗、放行、出庫、退貨等管理制度和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。
制定了物料供應(yīng)商評估和質(zhì)量審計程序，對生產(chǎn)所使用的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計，合格后批準(zhǔn)為合格的物料供應(yīng)商，并建立檔案，分發(fā)合格供應(yīng)商目錄，確保所使用物料是從經(jīng)審計的的企業(yè)購進(jìn)。當(dāng)物料供應(yīng)商發(fā)生改變時，必須重新審計。
該公司對所購進(jìn)的物料由倉庫按文件規(guī)定進(jìn)行檢查驗收，經(jīng)質(zhì)量保證部授權(quán)的取樣員按批抽樣交QC檢驗合格后，最終經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人放行審核批準(zhǔn)方可入庫使用。
物料和產(chǎn)品在倉庫按規(guī)定貯存條件分批存放，有明顯的標(biāo)志，帳、卡、物相符。每一托盤只允許存放同一批物料，同一批物料存放于多個托盤時，托盤緊密排列，用紅色（不合格）、黃色（待驗）或綠色（合格）帶將其圍住同一批號物料。經(jīng)過取樣的原輔料、包裝材料的外包裝貼樣證，取樣檢驗合格的物料有合格證。
原輔料入庫后編制桶號，生產(chǎn)記錄中可以追溯至每一包裝物料用于生產(chǎn)的情況；包裝材料在生產(chǎn)記錄中可以追溯至每一批物料用于生產(chǎn)的情況。
接到不合格報告的不合格品立即核對懸掛醒目標(biāo)識并轉(zhuǎn)移至不合格品庫存放，根據(jù)質(zhì)量保證部批準(zhǔn)的程序進(jìn)行處理。對任何存疑物料均不允許投產(chǎn)與發(fā)運。
制定了原輔料、內(nèi)包裝材料的復(fù)驗制度，按時復(fù)驗。原輔料的發(fā)放嚴(yán)格按批生產(chǎn)指令進(jìn)行發(fā)放，發(fā)放使用能做到“先進(jìn)先出”、“近效期先出”，并建立起產(chǎn)品出入庫的記錄臺帳。
存在問題：
1、物料驗收管理程序（SMP-SP105A）中規(guī)定拒收物料實施暫存并掛寄存標(biāo)識，對拒收物料無明確定性，并未嚴(yán)格管理。（103條）
2、倉庫和C級區(qū)暫存間個別物料的貨位標(biāo)識不全，委托方自購部分原料無合格標(biāo)識。如右旋糖酐（100711）無抽樣合格簽、無有效期和復(fù)驗期，只在塑料袋外包上寫品名、數(shù)量等（112條）
3、物料配制沒按規(guī)定要求進(jìn)行獨立復(fù)核。如批記錄上的稱量人：邵威，復(fù)核人：陳敬智，但在稱量記錄卡兩人剛好相反。（116條）
（六）生產(chǎn)管理
該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品均按工藝規(guī)程以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行生產(chǎn)。
投料按生產(chǎn)工藝處方進(jìn)行。
批生產(chǎn)記錄規(guī)定了生產(chǎn)前的檢查確認(rèn)工作和生產(chǎn)后的清場工作，其內(nèi)容已附入批生產(chǎn)記錄中。
產(chǎn)品都有完整的批生產(chǎn)記錄。
批號管理符合凍干粉針劑批的劃分原則，以利于產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的追溯。產(chǎn)品按包裝指令單進(jìn)行包裝，標(biāo)簽按指令單限額領(lǐng)取，藥品零頭包裝只限兩個批號為一合箱，合箱外標(biāo)明批號，并有裝箱記錄。每一生產(chǎn)崗位（或工段）完成后由生產(chǎn)操作人員進(jìn)行清場，并填寫清場記錄，納入批生產(chǎn)記錄中。
各產(chǎn)品工藝規(guī)程中規(guī)定了藥液從配制到過濾結(jié)束時間、灌裝開始至灌裝結(jié)束的時間等。
存在問題：
1、軋蓋間存在3ml與7ml不同規(guī)格品種同時生產(chǎn)另外，還存在同一品種多批次共一時間連續(xù)軋蓋，而無清場操作使用記錄，未制定嚴(yán)格防止混淆的有效措施（189條）
2、B級區(qū)進(jìn)口與出口的氣閘門鎖已壞，所有人流、物流、氣閘間未明確定自凈時間或換氣次數(shù)。（197條）
（七）衛(wèi)生
建立了各項衛(wèi)生管理制度及廠房、設(shè)備、工器具、工作服的清潔滅菌操作規(guī)程，潔凈廠房設(shè)備設(shè)施、工器具、工作服的滅菌效果均經(jīng)相應(yīng)的驗證。使用的消毒劑定期更換，B級和B/A級區(qū)使用無菌的清潔消毒劑。不同潔凈級別的工作服的顏色、式樣、穿戴方法、換洗頻次、更衣室均有相應(yīng)的管理規(guī)程；人員和物料進(jìn)出潔凈區(qū)均分開。
建有員工健康檔案，每年一次對員工進(jìn)行體檢?；加袀魅静?、皮膚病和體表有傷口的員工不從事直接接觸藥品的工作，對檢驗人員增加辨色力檢查；患傳染病離崗的員工，治愈后持健康證明方可返崗。
存在問題：
1、該企業(yè)B級區(qū)有24點甲醛熏蒸后只做空氣殘留檢測，未做設(shè)備表面殘留檢測。
2、未對外購消毒劑“詩潔手消毒液”的微生物污染狀況開展監(jiān)測，該消毒液未經(jīng)無菌處理，便用于B區(qū)更衣環(huán)節(jié)的手消毒。（無菌藥品附錄44條）
（八）文件
該公司制定了GMP文件管理程序，規(guī)定了文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、頒發(fā)、撤銷、銷毀、變更、存檔程序及新的文件編碼系統(tǒng)。初步建立實施了偏差、變更、風(fēng)險管理、自檢、糾正與預(yù)防措施、產(chǎn)品回顧等新的管理程序。制定了與SOP相符合的記錄、臺帳，對每批產(chǎn)品均設(shè)置有批檔案，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄及藥品放行審核記錄。
該公司GMP文件已涵蓋質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢的所有GMP管理要素，為在日常的工作中落實GMP管理提供依據(jù)，確保公司各項管理有法可依、有章可循，從而保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。
存在問題：
1、物料采購管理制度（編號：SMP-SP102A）文件中6.3.2.中寫明采購物料無確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，根據(jù)申購部門要求向供貨單位了解技術(shù)指標(biāo)，直至符合要求。物料采購一定要有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用詞不準(zhǔn)確。（155條）
2、物料供應(yīng)管理制度（SMP-SP101A）收集了物料采購記錄，在文件分類存放中部便于查閱。（156條）
3、合格供應(yīng)商確定及批準(zhǔn)程序（SOP-QA119A）分發(fā)部門為質(zhì)檢，生計，供應(yīng)部，但文件的分發(fā)記錄中含有質(zhì)保部。（151條）
4、1107131批注射用阿奇霉素批生產(chǎn)記錄中批生產(chǎn)指令單中膠塞原始信息記錄內(nèi)容不完整。（170條）
5、膠塞、鋁蓋濕熱滅菌條件進(jìn)行控制但標(biāo)準(zhǔn)操作SOP中有真空干燥過程，但批記錄中無體現(xiàn)。（172條）
6、膠塞清洗滅菌工藝中要求有硅化過程，而實際生產(chǎn)中無此過程（170條）
7、現(xiàn)場檢查洗瓶，烘瓶沒批生產(chǎn)記錄，各洗瓶的物料卡上的編號直接為制劑批號，未體現(xiàn)物料的批號。（175條）
8、批生產(chǎn)記錄中的個別記錄內(nèi)容與SOP規(guī)定不一致，如凍干粉針批生產(chǎn)記錄中只記錄配制罐、貯液罐清潔滅菌的清潔時間，消毒保溫時間，但在《配制罐、貯液罐清潔滅菌規(guī)程》SOP-PT605A規(guī)定清潔的壓力（0.1~0.2mpa）時間（20min）溫度121℃，但在批生產(chǎn)記錄中卻無此數(shù)據(jù)的相應(yīng)記錄。（175條）
9、現(xiàn)場檢查生產(chǎn)前清場確認(rèn)內(nèi)容缺少復(fù)核人員簽字，但有現(xiàn)場QA人員進(jìn)行監(jiān)控，并有單獨質(zhì)量監(jiān)控記錄，不歸入批生產(chǎn)記錄檔案。
（九）質(zhì)量管理
該公司質(zhì)量管理部門設(shè)質(zhì)保部和質(zhì)檢部，共計49人，其中QA人員25人，QC人員24人，受企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。實施了質(zhì)量受權(quán)人產(chǎn)品放行審核制度。企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人由同一人擔(dān)任。質(zhì)量管理部門人員與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。
制定了質(zhì)量手冊、質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)。建立了質(zhì)量保證的文件體系，規(guī)定了各級人員的崗位職責(zé)。建立了產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移、產(chǎn)品放行、自檢、偏差、糾正和預(yù)防、變更、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧、風(fēng)險管理等管理程序。
質(zhì)保部主要承擔(dān)以下：負(fù)責(zé)建立質(zhì)量管理體系；負(fù)責(zé)建立物料的放行及拒收系統(tǒng)；負(fù)責(zé)建立產(chǎn)品的放行及拒收系統(tǒng)；負(fù)責(zé)建立變更控制系統(tǒng)；負(fù)責(zé)建立偏差處理系統(tǒng)；負(fù)責(zé)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)；負(fù)責(zé)制訂物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)程序；負(fù)責(zé)制訂產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理程序；負(fù)責(zé)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理程序；負(fù)責(zé)定期組織并實施GMP自檢；負(fù)責(zé)建立確認(rèn)和驗證管理程序，組織進(jìn)行確認(rèn)和驗證；負(fù)責(zé)建立GMP文件管理程序，負(fù)責(zé)組織制訂、修訂和實施生產(chǎn)質(zhì)量管理文件，負(fù)責(zé)GMP文件系統(tǒng)的管理（包括：審核、編碼、發(fā)放、撤銷和銷毀等）；負(fù)責(zé)制訂和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；負(fù)責(zé)制定取樣管理程序，并負(fù)責(zé)對物料、中間產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝用水和成品進(jìn)行取樣；負(fù)責(zé)制定及實施環(huán)境監(jiān)測計劃，監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的懸浮粒子和微生物等，并出具監(jiān)測報告；負(fù)責(zé)建立不合格品處理程序，對不合格品的處理進(jìn)行審核；負(fù)責(zé)制訂質(zhì)量管理人員的職責(zé)；負(fù)責(zé)對質(zhì)量管理人員進(jìn)行培訓(xùn)，并對質(zhì)量管理人員進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)，確保質(zhì)量管理人員已經(jīng)過必要的GMP及崗位操作的基礎(chǔ)培訓(xùn)及業(yè)務(wù)培訓(xùn)。
質(zhì)檢部職責(zé)如下：確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項檢驗；確保檢驗方法經(jīng)過驗證和確認(rèn)；負(fù)責(zé)制定和修訂物料、中間產(chǎn)品、工藝用水和成品的檢驗操作規(guī)程；確保檢驗有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核；負(fù)責(zé)制訂檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查操作程序；負(fù)責(zé)制訂留樣管理程序；負(fù)責(zé)制訂檢驗用設(shè)備和儀器管理程序、設(shè)備和儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作程序；負(fù)責(zé)制訂試劑、試液、滴定液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、培養(yǎng)基、檢定菌和實驗動物等管理程序；
負(fù)責(zé)制訂持續(xù)穩(wěn)定性考察管理程序；負(fù)責(zé)對藥品生產(chǎn)所需的物料、工藝用水、中間產(chǎn)品、成品和包裝材料進(jìn)行檢驗，并出具檢驗報告書；負(fù)責(zé)藥品委托檢驗的申報，監(jiān)督受托方承擔(dān)的受托檢驗工作；負(fù)責(zé)制訂質(zhì)量檢驗人員的職責(zé)；負(fù)責(zé)對質(zhì)量檢驗人員進(jìn)行培訓(xùn)。
存在問題：
1、的供應(yīng)商審計過程中，審計小組未包含生技部門人員，整個審計報告缺少生技部門的意見（256條）
2、個別物料取樣均勻性不夠，如（KYLH-M20110203B）取樣四件，一件取4g，一件取9g。（222條）
3、企業(yè)未開展生產(chǎn)結(jié)束后自凈的生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子的靜態(tài)監(jiān)測工作。
（十）產(chǎn)品的銷售與收回
該公司銷售部負(fù)責(zé)公司產(chǎn)品的銷售，建立了各種產(chǎn)品的銷售管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行。產(chǎn)品的銷售建立完整的銷售記錄，內(nèi)容包括：品名、劑型、規(guī)格、批號、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期等詳細(xì)信息，便于對貨物的追蹤，及時跟蹤產(chǎn)品在銷售過程中的質(zhì)量情況。
為確保必要時公司能及時召回問題藥品，該公司已制定了產(chǎn)品召回管理程序，該程序文件規(guī)定產(chǎn)品召回時成立召回行動小組，根據(jù)召回的級別制定召回計劃，明確召回的方法、途徑和召回產(chǎn)品的處理。
（十一）投訴與不良反應(yīng)報告
該公司建立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告制度，建立了藥品質(zhì)量投訴和處理管理規(guī)程，未發(fā)生藥品重大質(zhì)量問題。
（十二）自檢
該公司每年制定年度自檢計劃。每次自檢前按規(guī)范要求制訂自檢方案，經(jīng)審批后執(zhí)行，自檢結(jié)束后形成報告。對自檢中發(fā)現(xiàn)的問題，進(jìn)入CAPA系統(tǒng)，及時進(jìn)行糾正和預(yù)防。
三、缺陷描述及分類
嚴(yán)重缺陷：無
主要缺陷：5條
1、C級區(qū)稱量室（C08）設(shè)計不合理：
（1）壓差為2Pa；
（2）原料稱量間無捕塵設(shè)施，無直排風(fēng)口（只有回風(fēng)口）；
（3）活性炭稱量間捕塵設(shè)施效果不佳，經(jīng)回風(fēng)口進(jìn)入空調(diào)回風(fēng)系統(tǒng)，無直排風(fēng)口。（53條）
2、批生產(chǎn)記錄中的個別記錄內(nèi)容與SOP規(guī)定不一致，如凍干粉針批生產(chǎn)記錄中只記錄配制罐、貯液罐清潔滅菌的清潔時間，消毒保溫時間，但在《配制罐、貯液罐清潔滅菌規(guī)程》SOP-PT605A規(guī)定清潔的壓力（0.1~0.2mPa）時間（20min）溫度121℃，但在批生產(chǎn)記錄中卻無此數(shù)據(jù)的相應(yīng)記錄。（195條）
3、軋蓋間存在3ml與7ml不同規(guī)格品種同時生產(chǎn)，另外還存在同一品種多批次連續(xù)軋蓋，清場記錄中未記錄具體操作時間。（188條）
4、灌裝區(qū)、凍干區(qū)、軋蓋區(qū)微粒與微生物控制措施難度大：（51條）
（1）灌裝后裝盤操作與B+A級區(qū)走道相通；
（2）半加塞藥品存放車放在B+A走道內(nèi)，暴露時間較長；
（3）軋蓋間（內(nèi)有5臺軋蓋機(jī)）系B+A級區(qū)，并與灌裝、凍干區(qū)域共用的B級走廊相通，只有一個負(fù)壓保護(hù)，軋蓋人員與B級區(qū)人員公用一個人流，物流通道；
（4）B級區(qū)與A/B級區(qū)面積過大，近700m2，人員在35人以內(nèi)。
5、驗證方案及報告中對相關(guān)操作及記錄的內(nèi)容設(shè)定不完善，如：（140條）
（1）驗證報告中沒有對參與驗證人員進(jìn)行驗證工作要求的培訓(xùn)情況記錄；
（2）熱風(fēng)循環(huán)隧道烘箱驗證沒有對溫度探頭安裝方式的描述，熱穿透試驗未進(jìn)行，溫度探頭的校驗無方案及操作過程記錄，設(shè)備打印的原始記錄無相關(guān)操作人員簽字確認(rèn)；
（3）軋蓋密封性驗證報告中無西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格、批號、生產(chǎn)單位等物料信息，沒有所使用的培養(yǎng)基品種的信息。
一般缺陷：
1、部分崗位人員培訓(xùn)不到位，存在培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)時間與培訓(xùn)計劃不一致。個別人員培訓(xùn)記錄不全，培訓(xùn)規(guī)程未明確規(guī)定評估培訓(xùn)周期和時間。（27條）
2、由于前期實驗參數(shù)積累不足，沒有系統(tǒng)性地對多品種的生產(chǎn)廠房、生產(chǎn)設(shè)施（灌裝區(qū)、凍干區(qū)、軋蓋區(qū)）進(jìn)行可行性評估。企業(yè)未明確何時對防污染、交叉污染措施的有效性和適用性進(jìn)行評估。（46條）
3、倉庫取樣室無人流氣閘互鎖，稱活性炭無捕塵裝置和直排風(fēng)口。（62條）
4、倉庫和C級區(qū)暫存間個別物料的貨位標(biāo)識不全，委托方自購部分原料無合格標(biāo)識。如右旋糖酐（100711）無抽樣合格簽、無有效期和復(fù)驗期。（112條）
5、物料配制沒按規(guī)定要求進(jìn)行獨立復(fù)核。如批記錄上的稱量人： ，復(fù)核人： ，但在稱量記錄卡兩人剛好相反。（116條）
6、該企業(yè)B級區(qū)有24個甲醛熏蒸點，熏蒸后只做空氣殘留檢測，未做設(shè)備表面殘留檢測。（45條）
7、B級區(qū)進(jìn)口與出口的氣閘門鎖已壞，所有人流、物流、氣閘間未明確定自凈時間或換氣次數(shù)。（197條）
8、企業(yè)未開展生產(chǎn)結(jié)束后自凈的生產(chǎn)環(huán)境懸浮粒子的靜態(tài)監(jiān)測工作。（無菌藥品附錄10條）
9、未對外購消毒劑“詩潔手消毒液”的微生物污染狀況開展監(jiān)測，該消毒液未經(jīng)無菌處理，并用于B區(qū)更衣環(huán)節(jié)的手消毒。（無菌藥品附錄44條）
10、藥液終端過濾驗證中沒有規(guī)定一定量藥液過濾所需時間和過濾口兩側(cè)壓力，使之在實際生產(chǎn)中無相應(yīng)的控制參數(shù)來保證藥液過濾效果。（無菌藥品附錄75條）
11、配制、灌裝系統(tǒng)清洗操作規(guī)程中沒有詳細(xì)描述過濾器進(jìn)行離線清洗拆卸并安裝替代管路用于系統(tǒng)清洗的操作要求，沒有描述清洗消毒后對管路系統(tǒng)進(jìn)行壓縮吹干的操作要求。（84條）
12、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的培養(yǎng)室系面積為40平方米的普通房間，不密閉，未進(jìn)行熱分布情況的驗證，使用過程中不能做到對溫度進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。（48條）
13、對壓縮空氣未設(shè)定無菌檢查項目。（無菌附錄42條）
14、物料采購管理制度（編號：SMP-SP102A）文件中6.3.2中寫明采購物料無確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，根據(jù)申購部門要求向供貨單位了解技術(shù)指標(biāo)，直至符合要求。文件編制用詞不準(zhǔn)確。（155條）
15、膠塞、鋁蓋濕熱滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中有真空干燥過程，批記錄中有滅菌圖譜，但崗位記錄中無具體真空干燥時間體現(xiàn)。（172條）
16、按照企業(yè)制定的純化水系統(tǒng)在線取樣SOP要求，應(yīng)檢查酸堿度，氨，電導(dǎo)率等指標(biāo)，但純化水制備崗位記錄中未記錄氨的檢測結(jié)果。（159條）
17、洗瓶、烘瓶崗位物料卡上的物料編號未采用進(jìn)廠驗收時賦予的原始編號。（175條）
18、壓縮空氣機(jī)組的兩個串聯(lián)過濾器儀表指示數(shù)據(jù)存在明顯差異，而未進(jìn)行糾偏處理。（80條）
四、結(jié)論
有限公司制定了較為完備的GMP管理體系，配備了相應(yīng)的技術(shù)管理人員，生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系較健全，生產(chǎn)檢驗設(shè)施、設(shè)備基本符合所生產(chǎn)品種、生產(chǎn)規(guī)模的要求，驗證工作較系統(tǒng)全面?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)問題38個，企業(yè)現(xiàn)場對相關(guān)問題進(jìn)行了整改，現(xiàn)已基本整改到位了15個問題，對其它問題已提出整改措施和計劃（附企業(yè)現(xiàn)場整改報告及照片）。目前企業(yè)要著力強(qiáng)化以下幾個方面的質(zhì)量管理與質(zhì)量控制工作：一是企業(yè)在質(zhì)量風(fēng)險管理，風(fēng)險評估和質(zhì)量回顧分析方法還有待進(jìn)一步提高和加強(qiáng)；二是部分質(zhì)量管理文件、記錄與新版藥品GMP的規(guī)定要求還有一定差距；三是要進(jìn)一步細(xì)化和提高對委托生產(chǎn)的原輔料的審核、管理工作；四是部分確認(rèn)驗證的目的、驗證方法、驗證參數(shù)針對性不強(qiáng)，關(guān)聯(lián)性不夠；五是藥品灌裝、凍干、軋蓋還存在布局不夠合理、B加A級面積過大、人數(shù)較多，難以有效控制微粒、微生物干擾。
結(jié)論：檢查組僅限于對本次現(xiàn)場檢查所實際涉及的內(nèi)容，按照風(fēng)險管理的原則進(jìn)行評估，認(rèn)為該企業(yè)存在主要缺陷5條，一般缺陷18條。經(jīng)檢查組討論，認(rèn)為該企業(yè)凍干粉針劑生產(chǎn)線對存在的缺陷問題整改到位后，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）的要求。
需要說明的其他問題：
1、附件一：現(xiàn)行生產(chǎn)工藝和處方審核情況表
2、附件二：委托生產(chǎn)情況
3、附件三：企業(yè)委托檢驗情況資料
4、附件四：藥品檢查品種信息表
說明: 1. 表中空間不足,可附頁。 2. 此表簽字復(fù)印件無效。
