雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT，阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑）是急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)防血栓事件的首選治療方法。由于多種原因，治療中P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷及坎格雷洛）轉(zhuǎn)換的現(xiàn)象并不少見，但目前指南并未詳細(xì)說明如何進(jìn)行轉(zhuǎn)換。2017年由北美和歐洲抗血小板基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化及臨床專家牽頭共同制定的《P2Y12受體拮抗劑轉(zhuǎn)換使用國際專家共識(shí)》提供了詳細(xì)建議。
不同P2Y12受體拮抗劑的藥物特性對(duì)比
在轉(zhuǎn)換用藥時(shí)，P2Y12受體拮抗劑的結(jié)合位點(diǎn)（競爭性或非競爭性）、半衰期、起效速度及失效等藥理學(xué)差異均可影響其抗栓療效和安全性。為此，共識(shí)對(duì)四種P2Y12受體拮抗劑的特性進(jìn)行了概述（表1）。
表1 四種P2Y12受體拮抗劑的藥物特性
與氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一個(gè)可以口服卻不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y12受體可逆結(jié)合的抗血小板藥物，可快速起效、且不受基因型影響。替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的抑制效果強(qiáng)于氯吡格雷，與血小板可逆結(jié)合，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)，更有利于抗栓過程中出血的處理。
P2Y12受體拮抗劑轉(zhuǎn)換策略推薦
共識(shí)對(duì)不同P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換模式進(jìn)行了定義（表2）。
表2 常見P2Y12受體拮抗劑的轉(zhuǎn)換模式
從表2可以看到，升級(jí)治療不涉及藥物相互作用。 降級(jí)治療會(huì)有潛在的藥物相互作用發(fā)生，比如是從替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷。
（一）口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換
口服P2Y12受體拮抗劑轉(zhuǎn)換模式有3種，分別為升級(jí)、降級(jí)和轉(zhuǎn)換（圖1）。
圖1 口服P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換
急性期（事件發(fā)生<24h）/早期（1～30天）及晚期（30天～1年）/極晚期（＞1年）
1.升級(jí)（從氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛或普拉格雷）
早期（尤其是急性期），從氯吡格雷轉(zhuǎn)換為替格瑞洛或普拉格雷時(shí)，無論最后氯吡格雷的給藥時(shí)間及劑量如何，均建議給予負(fù)荷劑量（LD），即替格瑞洛180mg或普拉格雷60mg，后以常規(guī)劑量（MD）維持，即替格瑞洛90mg Bid或普拉格雷10mg Qd。晚期/極晚期時(shí)，建議直接給予常規(guī)劑量，不需負(fù)荷劑量，轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)為末次服用氯吡格雷的24小時(shí)后。在PLATO研究中，隨機(jī)到替格瑞洛組的患者中，近50%曾接受氯吡格雷預(yù)治療，大部分給予300～600mg負(fù)荷劑量。替格瑞洛的療效和安全性未因之前使用氯吡格雷而受影響。基于PLATO等研究結(jié)果，替格瑞洛替代或優(yōu)于氯吡格雷作為雙抗治療策略的藥物選擇已得到國內(nèi)外指南的強(qiáng)力推薦。
2.降級(jí)（從替格瑞洛或普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷）
從普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的數(shù)據(jù)有限，目前認(rèn)為在急性期/早期進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)，給予氯吡格雷600mg是合理的，而在晚期/極晚期時(shí)，轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)建議采用常規(guī)劑量方案，即氯吡格雷75mg Qd，給藥時(shí)機(jī)要在末次用藥24小時(shí)后。
無論患者是處于急性期/早期，還是晚期/極晚期，從普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)應(yīng)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量，但要在末次用藥24小時(shí)后轉(zhuǎn)換。
因出血或擔(dān)心出血而降級(jí)治療的患者，從替格瑞洛或普拉格雷轉(zhuǎn)換為氯吡格雷時(shí)均建議使用常規(guī)劑量。
SCOPE研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，從意大利39個(gè)PCI中心納入1363名年齡≥18歲、因ACS行PCI治療的患者。分別有2.3%、3.3%、5.1%的患者在導(dǎo)管室、出院時(shí)及隨訪期間改變P2Y12受體拮抗劑的用藥。研究結(jié)果顯示，改變用藥的患者累積主要心血管不良事件（MACE）及凈臨床不良事件（NACE：MACE 出血事件）的發(fā)生率分別為1.6%和5.6%。研究隨訪期間，升級(jí)轉(zhuǎn)換的患者未出現(xiàn)缺血及出血事件，而降級(jí)轉(zhuǎn)換是NACE事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR 5.3;95%CI: 2.1-18.2;P=0.04）。該研究證實(shí)接受PCI治療的ACS患者，使用新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）替代氯吡格雷是安全的；而在ACS早期，用氯吡格雷替換新型P2Y12受體拮抗劑（替格瑞洛或普拉格雷）可能會(huì)增加臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
圖1 SCOPE研究中P2Y12受體拮抗劑轉(zhuǎn)換的MACE和NACE事件
注冊(cè)研究數(shù)據(jù)顯示，住院中降級(jí)發(fā)生比例在5%～14%之間，出院后降級(jí)發(fā)生比例在5%～8%。雖然這一比例并不高，但該共識(shí)仍提示早期降級(jí)治療會(huì)導(dǎo)致患者再次缺血事件的發(fā)生，而是否早期降階在出血發(fā)生率方面無差異。
3.轉(zhuǎn)換（替格瑞洛和普拉格雷之間的相互轉(zhuǎn)換）
從替格瑞洛轉(zhuǎn)換為普拉格雷時(shí)，無論患者處于急性期/早期，還是晚期/極晚期，均應(yīng)給予負(fù)荷劑量的普拉格雷，但應(yīng)在末次用藥24小時(shí)后進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
從普拉格雷轉(zhuǎn)化為替格瑞洛時(shí)，對(duì)于穩(wěn)定期患者，建議在末次給藥24小時(shí)后直接給予替格瑞洛常規(guī)劑量。而對(duì)于ACS急性期的患者，應(yīng)在末次給藥24小時(shí)后給予替格瑞洛負(fù)荷劑量。
（二）口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換
圖2 口服與靜脈P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換
1.從口服轉(zhuǎn)換為靜脈的橋接治療
因心臟或非心臟手術(shù)需停用P2Y12受體拮抗劑時(shí)，氯吡格雷和替格瑞洛應(yīng)至少停用5天，而普拉格雷應(yīng)至少停用7天，因此有必要行橋接治療。氯吡格雷/替格瑞洛停用2～3天或普拉格雷停用3～4天后，可考慮開始使用坎格雷洛（0.75μg/kg/min）進(jìn)行橋接。通過測(cè)定血小板功能來指導(dǎo)啟用坎格雷洛橋接的時(shí)間是合理的。手術(shù)后，無論橋接策略如何，若嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)可接受，應(yīng)盡早給予氯吡格雷的負(fù)荷劑量（不建議用普拉格雷和替格瑞洛），若不能使用口服P2Y12受體拮抗劑，應(yīng)考慮手術(shù)后用靜脈藥物橋接。
2.從靜脈轉(zhuǎn)換為口服的過渡治療
當(dāng)考慮將坎格雷洛轉(zhuǎn)換為普拉格雷或氯吡格雷時(shí)，應(yīng)在靜脈停用坎格雷洛后立即給予負(fù)荷劑量（在歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品說明書中，普拉格雷也可以在停用坎格雷洛前30分鐘給藥）。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議在將坎格雷洛轉(zhuǎn)換為替格瑞洛時(shí)，可在坎格雷洛用藥前、用藥期間或用藥后的任何時(shí)機(jī)立即給予替格瑞洛負(fù)荷劑量。而歐洲醫(yī)療機(jī)構(gòu)則建議在停用坎格雷洛前30分鐘給藥。
2017年P(guān)2Y12受體拮抗劑換藥共識(shí)結(jié)合藥物的藥代藥動(dòng)學(xué)特征，大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究結(jié)果給出了換藥策略，對(duì)于指導(dǎo)臨床中不同P2Y12受體拮抗劑之間的轉(zhuǎn)換有重要意義。對(duì)于給ACS患者的個(gè)體化治療提供最優(yōu)的DAPT方案有很大幫助。
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