我們腸道內(nèi)的無數(shù)微生物被統(tǒng)稱為微生物組，它們被認為對我們的健康很重要，但它們也可能孕育導致炎癥性腸道疾病或其他疾病的細菌。然而，目前還不可能在不傷害周圍有益微生物的情況下針對這些致病細菌?？股卦跉⑺烙泻ξ⑸锏耐瑫r也殺死了有益微生物，而且在任何情況下，它們都往往會引發(fā)細菌耐藥性并產(chǎn)生副作用。
科學家首次設(shè)計了一種噬菌體組合療法，可以精確地靶向和抑制與炎癥性腸病(IBD)相關(guān)的腸道細菌。這項研究發(fā)表在《細胞》(Cell)雜志上，展示了利用噬菌體治療與腸道菌群相關(guān)疾病的可能性。
這些病毒被稱為噬菌體，是地球上數(shù)量最多的生物;只要有細菌的地方，就會發(fā)現(xiàn)它們，包括人類的腸道。利用這些病毒治療傳染病的嘗試可以追溯到噬菌體被首次發(fā)現(xiàn)后的20世紀初，但在抗生素出現(xiàn)后不久，這一研究路線被放棄了。在這項新研究中，魏茨曼大學的研究人員招募了噬菌體來消滅細菌，這些細菌不僅會導致傳染病，還會刺激炎癥和腸道損傷，導致炎癥性腸道疾病。
“有數(shù)千種不同的噬菌體，它們的最大優(yōu)勢是，每一種噬菌體都專門攻擊不同類型的細菌，這使我們能夠利用噬菌體，只針對那些導致疾病的腸道細菌。據(jù)我們所知，這是第一個'銀彈’方法，有望在不傷害周圍微生物群的情況下精確抑制致病腸道微生物?！?/p>
這項研究是與魏茨曼分子遺傳學系的Rotem Sorek教授合作進行的，由來自Elinav實驗室的Sara Federici, Rafael Valdés Mas和Denise Kviatcovsky，以及來自BiomX公司的Sharon Kredo-Russo博士和其他研究人員共同完成，該公司是一家臨床階段的微生物組公司，致力于針對特定致病菌的新型噬菌體療法，基于魏茨曼研究所的研究，并獲得了Yeda研發(fā)公司(魏茨曼的技術(shù)轉(zhuǎn)讓部門)的獨家授權(quán)。
科學家們首先確定了在人類腸道炎癥中起作用的確切的細菌菌株。他們將健康志愿者的腸道微生物組成與兩種主要炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)患者的腸道微生物組成進行了比較。一項詳細的計算分析幫助他們鎖定了幾種在健康個體中沒有發(fā)現(xiàn)的細菌菌株，而這些細菌菌株在疾病患者(尤其是那些病情惡化的患者)身上大量富集。這項研究的參與者來自世界不同的四個國家——法國、德國、以色列和美國——以確保結(jié)果在任何地方都成立。在確定幾種肺炎克雷伯菌菌株可能是腸道炎癥的誘因后，研究人員通過將這些細菌植入用于炎癥性腸病研究的小鼠體內(nèi)，證實了這一發(fā)現(xiàn)。事實上，與這種疾病相關(guān)的人類肺炎克雷伯菌菌株加重了受體小鼠的炎癥和腸道損傷。
接下來，研究人員篩選了數(shù)千個噬菌體，選擇了大約40個對他們確定的與腸道炎癥相關(guān)的人類細菌菌株最活躍的噬菌體。然而，僅僅應(yīng)用噬菌體是不夠的，因為細菌和噬菌體正在進行一場持續(xù)的軍備競賽，在這場競賽中，細菌不斷地對噬菌體產(chǎn)生耐藥性。例如，CRISPR是一種常見的基因編輯工具，它基于一種細菌用來識別和摧毀噬菌體DNA的保護機制。魏茨曼大學的科學家們利用最近對這場軍備競賽分子機制的深入了解，讓噬菌體在對抗細菌時占據(jù)上風。也就是說，他們尋找能夠阻止細菌反擊的理想噬菌體組合。根據(jù)5個噬菌體的基因圖譜、電子顯微鏡揭示的結(jié)構(gòu)特征以及對肺炎克雷伯菌(包括耐藥菌株)活性的廣泛組合篩選，他們選擇了一個雞尾酒噬菌體。這5種噬菌體阻止了可能傳播耐藥性的細菌突變體的出現(xiàn)。
在實驗室培養(yǎng)皿中，這種雞尾酒被證明能有效殺死從炎癥性腸病患者身上獲得的肺炎克雷伯菌。在隨后對小鼠的研究中，雞尾酒顯著降低了這些細菌菌株引起的腸道炎癥和組織損傷，以及由炎癥性疾病引起的死亡率。在模擬人類腸道的實驗室系統(tǒng)中，雞尾酒中的兩個代表性噬菌體與抗酸劑一起使用時顯示出穩(wěn)定結(jié)果。在對18名健康志愿者進行的一期隨訪臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)噬菌體具有良好的耐受性。重要的是，隨著時間的推移，噬菌體在人的腸道內(nèi)持續(xù)存在，甚至繁殖，而不會對其他腸道微生物造成不必要的、脫靶的變化。
如果噬菌體雞尾酒在大型臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)是安全有效的，它可能會成為開發(fā)治療方法的基礎(chǔ)，不僅針對炎癥性腸病，還包括其他被發(fā)現(xiàn)受腸道微生物影響的疾病，包括肥胖、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病，甚至可能是癌癥。
Elinav說:“我們的愿景是最終開發(fā)出針對各種疾病的個性化療法，在這些疾病中，每個患者體內(nèi)的致病腸道細菌菌株將被識別出來，并設(shè)計一種噬菌體雞尾酒，只殺死這些菌株?！?/p>
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