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FH患者的發(fā)病呈家族聚集性，臨床表現(xiàn)主要為以下四個(gè)方面。

1. 血清LDL-C水平明顯升高

雜合子型FH患者或純合子型FH患者的血清LDL-C水平分別為同一家系內(nèi)未患病者的2倍和4倍。國(guó)外研究顯示，未治療的雜合子型FH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191 mg/dl）以上，純合子型FH患者的血清LDL-C水平則常高于13.0 mmol/L（500 mg/dl）。我國(guó)FH患者的血清LDL-C水平還有待于進(jìn)一步研究。

2. 脂性角膜弓

膽固醇在角膜周邊浸潤(rùn)則形成脂性角膜弓（圖1），但角膜弓并非FH的特有表現(xiàn)，也可見(jiàn)于其他類型的高脂血癥。約30%的FH患者有脂性角膜弓，45歲以下的患者一旦出現(xiàn)脂性角膜弓，則是診斷FH的重要提示。

圖1. 脂性角膜弓及眼瞼處黃色瘤

3. 黃色瘤

血清LDL-C水平增高促使膽固醇在身體其他組織沉著。沉積在肌腱者稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多見(jiàn)，在肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)伸側(cè)也易形成，為FH患者的特有表現(xiàn)；眼瞼處可形成扁平狀黃色瘤（圖1、圖2）。

圖2. 黃色瘤

4. 早發(fā)ASCVD

早發(fā)ASCVD是FH患者的特征性臨床表現(xiàn)之一，其中早發(fā)冠心病是常見(jiàn)的臨床表型。純合子型FH多在10歲左右就出現(xiàn)冠心病的癥狀和體征，主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和頸動(dòng)脈也可受累，心臟瓣膜和心內(nèi)膜表面也會(huì)形成黃色瘤斑塊，若患者沒(méi)有得到有效治療，多在30歲以前死于心血管疾病。部分患者會(huì)出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣瓣葉和主動(dòng)脈根部以及其他動(dòng)脈鈣化，有的還可出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄等。

雜合子型FH男性患者在30~40歲就可患冠心病，女性的發(fā)病年齡較男性一般晚10年左右。

中國(guó)專家共識(shí)推薦對(duì)重點(diǎn)人群進(jìn)行選擇性篩查。臨床上哪些患者我們需要懷疑FH，從而進(jìn)一步篩查？下面對(duì)FH可疑人群進(jìn)行盤點(diǎn)，符合下列條件之一者，需進(jìn)一步篩查FH。

（1）早發(fā)ASCVD（男性＜55歲，女性＜65歲）；

（2）除外繼發(fā)高脂血癥因素（甲狀腺功能減退、腎病綜合征），成人空腹血清LDL-C水平高于190 mg/dl（4.94 mmol/L）；

（3）未經(jīng)治療的空腹LDL-C水平高于以下界值者，有80%可能是FH患者：

• ≥30歲者LDL-C≥250 mg/dl（6.5 mmol/L）；

• 20~29歲者LDL-C≥220 mg/dl（5.72 mmol/L）；

• 20歲以下者LDL-C≥190 mg/dl（4.94 mmol/L）。

（4）40歲以下出現(xiàn)脂性角膜弓；

（5）有皮膚/腱黃色瘤；

（6）有早發(fā)ASCVD家族史；

（7）有高膽固醇血癥家族史。

對(duì)可疑人群進(jìn)行血LDL-C水平檢測(cè)是進(jìn)一步篩查的基礎(chǔ)。盡管基因檢測(cè)是診斷FH的金標(biāo)準(zhǔn)，但基因診斷并不是確診FH的唯一依據(jù)，未發(fā)現(xiàn)基因突變并不能除外FH，根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診FH同樣可行。根據(jù)中國(guó)人群血LDL-C水平和FH的特點(diǎn)，并借鑒國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)，家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國(guó)專家共識(shí)建議，成人符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為FH：（1）未接受調(diào)脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮膚/腱黃色瘤或<45歲的人存在脂性角膜弓；（3）一級(jí)親屬中有FH或早發(fā)ASCVD，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未治療的血LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一級(jí)親屬中有FH患者或早發(fā)冠心病患者。

FH與非遺傳性高膽固醇血癥相比，兩者在病因等多個(gè)方面均有不同，表1對(duì)兩者進(jìn)行比較。

表1. 比較非遺傳性高膽固醇血癥與HF

FH患者的治療應(yīng)該以健康的生活方式為基礎(chǔ)，包括魚(yú)類、全谷類、蔬菜、植物油等富含不飽和脂肪的食物有助于降低LDL-C，控制血壓、運(yùn)動(dòng)、戒煙同樣對(duì)降低LDL-C至關(guān)重要。以改善生活方式為基石，治療中還需考慮以下幾種方案。

1. 藥物治療

降低LDL-C水平的藥物主要是通過(guò)上調(diào)LDLR或降低LDL-C合成速度使LDL-C達(dá)標(biāo)，其中他汀類藥物、依折麥布就是通過(guò)上調(diào)LDLR來(lái)發(fā)揮作用。由于這些藥物的療效與殘余LDLR的活性相關(guān)，因此它們治療純合子型FH的效果相對(duì)較差。有證據(jù)表明，他汀類藥物也可減少脂蛋白血漿置換后肝臟LDL-C的合成，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療可使純合子型FH患者LDL-C水平降幅達(dá)40%。一項(xiàng)純合子型FH患者的生存分析提示，應(yīng)用他汀類藥物在降低死亡率及延長(zhǎng)主要不良心血管事件發(fā)生時(shí)間等硬終點(diǎn)上能夠獲益。因此，純合子型FH患者的標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)包括最大耐受劑量的強(qiáng)化他汀聯(lián)合依折麥布治療。

現(xiàn)階段有4種新藥已被證實(shí)能夠有效治療FH，包括PCSK9抑制劑依洛尤單抗（Evolocumab）與阿莫羅布單抗（Alirocumab）、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白小分子抑制劑洛美他派（Lomitapide），以及Apo B反義寡核苷酸合成抑制劑米泊美生（Mipomersen）。目前國(guó)內(nèi)僅有PCSK9抑制劑依洛尤單抗獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。PCSK9抑制劑能直接阻止PCSK9與LDLR相結(jié)合，減少LDLR分解，從而加強(qiáng)其對(duì)LDL-C的清除能力。依洛尤單抗與阿莫羅布單抗在雜合子型FH中具有強(qiáng)效降低LDL-C的療效，而依洛尤單抗也可用于純合子型FH患者。中國(guó)專家共識(shí)建議，對(duì)聯(lián)合調(diào)脂治療仍不達(dá)標(biāo)的FH患者應(yīng)加用PCSK9抑制劑。

目前尚有一些研究旨在通過(guò)獨(dú)立于LDLR的手段來(lái)為治療FH提供新的降脂策略。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑安塞曲匹（Anacetrapib）可降低LDL-C約30%。REVEAL研究已證實(shí)在非FH人群的動(dòng)脈粥樣硬化患者中，安塞曲匹可進(jìn)一步降低主要冠脈事件發(fā)生率，同時(shí)并不增加主要不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

血管生成素樣蛋白-3單克隆抗體（Evinacumab）是一種脂代謝調(diào)控蛋白ANGPTL3的單抗抑制劑，在一項(xiàng)有4例純合子型FH患者參與的臨床試驗(yàn)中，Evinacumab與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用可使LDL-C降幅高達(dá)55%，目前該藥物的III期臨床研究正在進(jìn)行中。載脂蛋白A1（ApoA1）模擬顆粒已被證明可以減少FH患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積，其機(jī)制是模擬高密度脂蛋白的功能，使得膽固醇向ApoA1顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，進(jìn)而有效清除血清膽固醇，降低LDL-C水平。

2. 脂蛋白血漿置換

脂蛋白血漿置換是一種類似于腎透析的方法。患者靜脈血被取出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾、吸附或預(yù)處理去除低密度脂蛋白，再回輸?shù)窖h(huán)系統(tǒng)中，整個(gè)治療過(guò)程約需3小時(shí)。

脂蛋白血漿置換是通過(guò)物理方法來(lái)清除LDL以及其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒。該方法在一項(xiàng)純合子型FH患者與未治療親屬配對(duì)比較的研究中已證實(shí)能夠改善預(yù)后。脂蛋白血漿置換已用于4歲或體重至少14 kg的兒童，所需治療量要以患兒體重為基礎(chǔ)。研究顯示，該方法較他汀類藥物治療更能夠有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，特別是主動(dòng)脈根部粥樣硬化的發(fā)展。

脂蛋白血漿置換的治療標(biāo)準(zhǔn)是將每周治療前的LDL-C水平降低65%~70%。一項(xiàng)針對(duì)29例平均LDL-C水平為7.0 mmol/L的純合子型FH患兒的研究顯示，每?jī)芍苓M(jìn)行一次脂蛋白血漿置換時(shí)仍有30%的患兒出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。這提示純合子型FH患者應(yīng)至少每周置換一次，使LDL-C降至更低水平，方能達(dá)到預(yù)防粥樣硬化發(fā)生的效果。

3. 肝移植

肝臟是清除血膽固醇的主要器官，通過(guò)肝移植糾正肝細(xì)胞上LDLR、PCSK9與Apo B等基因缺陷，降低LDL-C水平。在美國(guó)已有1/3的純合子型FH患者接受肝移植手術(shù)。盡管與脂蛋白血漿置換聯(lián)合藥物治療相比，早期肝移植是否能提高生存率尚不明確，但肝臟移植和更好的免疫抑制已經(jīng)得到改善，來(lái)源于雜合子父母的活體肝源已被證實(shí)能夠有效治療HoFH。如果要對(duì)FH患者進(jìn)行肝移植，應(yīng)在發(fā)生不可逆的心血管系統(tǒng)損傷之前進(jìn)行，但受病情的緊迫性和供體的可用性等諸多因素限制，使肝移植難以成為FH的主要治療手段。

4. 治療策略選擇

他汀聯(lián)合依折麥布是治療成人FH最安全有效的方法。依洛尤單抗與阿莫羅布單抗等PCSK9抑制劑作為新的FH治療藥物，適用于聯(lián)合調(diào)脂治療后仍LDL-C不達(dá)標(biāo)的FH患者。對(duì)于純合子型FH患者，在兒童期進(jìn)行肝移植、定期進(jìn)行脂蛋白血漿置換是有效的治療方法。