本文是“隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)”全部5集系列的第2集，之前的各集見(jiàn)下：第一節(jié) 概述
第二節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理
一、對(duì)照的原理
二、隨機(jī)分組的原理和方法
三、盲法和安慰劑對(duì)照的原理
四、提高依從性和隨訪率的重要性
五、維持原隨機(jī)分組分析的原理第三節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的立題第五節(jié) 統(tǒng)計(jì)分析和療效估計(jì)第七節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的變異第八節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的質(zhì)量控制第九節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的倫理問(wèn)題第十節(jié) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)研究第二節(jié). 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原理隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之所以區(qū)別于其他流行病學(xué)研究方法，在于它特有的控制偏倚的措施。下面將逐一討論每種措施的原理、原則和方法。
一、對(duì)照的原理
（一） 影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素
長(zhǎng)期以來(lái)，病人接受治療后病情的好轉(zhuǎn)一直被視為顯示治療有效的最直接最有力的證據(jù)。然而，大量研究發(fā)現(xiàn)，受治病人病情的好轉(zhuǎn)不等于治療一定有效，它可能完全是治療特異作用以外的非特異因素導(dǎo)致的，即與治療無(wú)任何關(guān)系，因?yàn)闆](méi)有接受任何治療的病人也有可能好轉(zhuǎn)甚至痊愈。除治療的特異作用外，影響治療后疾病轉(zhuǎn)歸的因素有很多，主要包括疾病自然轉(zhuǎn)歸的作用（受年齡、性別和病情等因素的影響）、回歸中位作用、治療的非特異性的安慰作用（見(jiàn)圖3）。
影響疾病轉(zhuǎn)歸（prognosis of disease）的一個(gè)重要因素是疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的自然趨勢(shì)，又稱疾病的自然史（natural history of disease），它與致病因素、病人個(gè)體狀況以及周圍環(huán)境等有密切關(guān)系，有相當(dāng)一部分患者在與疾病的斗爭(zhēng)中會(huì)自然好轉(zhuǎn)和痊愈。例如急性丙型肝炎患者中約30%病情會(huì)自發(fā)好轉(zhuǎn)，80%的急性腰痛患者在三個(gè)月內(nèi)癥狀會(huì)明顯減輕。再以感冒為例，即使沒(méi)有任何治療，大部分病人會(huì)在兩周左右痊愈，如果某新藥能使90%的感冒病人在兩周內(nèi)痊愈，并不能說(shuō)明此藥在縮短病程上具有任何價(jià)值。回歸中位（regression to the mean）作用十分常見(jiàn)，體內(nèi)任何隨時(shí)間波動(dòng)的指標(biāo)如血壓、體溫、血糖、血清膽固醇等都受到它的影響。比如，一個(gè)人的長(zhǎng)期平均或真實(shí)血壓并不高，如果測(cè)量的那一刻他的血壓剛好處于較高的水平，被誤診為高血壓，這樣的“高血壓”病人，即使不接受任何治療，幾個(gè)月后再測(cè)量時(shí)，血壓會(huì)傾向于“回歸”到平時(shí)的正常水平，表現(xiàn)出血壓降低的假象，這種現(xiàn)象就是回歸中位作用的結(jié)果（見(jiàn)圖4），這主要由測(cè)量指標(biāo)本身的自然變化以及測(cè)量的隨機(jī)誤差引起。例如，在初次篩查血清膽固醇含量后，回歸中位作用可以解釋17個(gè)月后膽固醇下降的50%。很多干預(yù)措施對(duì)病情都有一種非特異的安慰作用（placebo effect），安慰作用的產(chǎn)生與很多因素有關(guān)，比如病人和醫(yī)生對(duì)治療的信心和期望、醫(yī)生在治療過(guò)程中的態(tài)度、治療環(huán)境、疾病特征等。安慰作用一般來(lái)說(shuō)主要有改善病情的良性作用，但在某些情況下，比如患者對(duì)治療持懷疑和悲觀態(tài)度時(shí)，也會(huì)對(duì)疾病預(yù)后產(chǎn)生不良影響。安慰作用與治療的實(shí)質(zhì)無(wú)關(guān)，是無(wú)特異治療作用的“假”治療或安慰治療。比如，由淀粉制作的在大小、形狀、顏色甚至味道等方面都與真實(shí)藥片相同的安慰劑，會(huì)產(chǎn)生與真實(shí)治療同樣大小的安慰作用。安慰作用的大小因情況不同變化很大，有時(shí)其作用的顯著程度令人吃驚。例如，在接受假的磨牙治療后，64%的面肌功能失調(diào)性病人疼痛會(huì)完全或幾乎完全緩解；腰背痛的病人在接受假的電刺激儀治療后，疼痛程度、頻率以及功能評(píng)分均可改善20%～40%。安慰作用主要發(fā)生在主觀性比較強(qiáng)的結(jié)局上，如疼痛、眩暈、失眠、瘙癢、乏力等，對(duì)多數(shù)客觀測(cè)量指標(biāo)影響較小，如影像和病理等器質(zhì)性結(jié)局。（二） 對(duì)照組的必要性
由此可見(jiàn)，治療的特異作用、非特異安慰作用、疾病自然轉(zhuǎn)歸作用以及回歸中位作用，交織在一起，共同影響疾病的轉(zhuǎn)歸。在一組受治病人中，無(wú)法將這些因素的作用彼此區(qū)分開(kāi)。為了確定治療特異作用的存在和大小，只有通過(guò)對(duì)照的方法，設(shè)立相對(duì)于治療組的無(wú)治療對(duì)照組，使兩組非特異作用大小相當(dāng)，相互抵消，那么組間臨床結(jié)局之差才能真實(shí)反映治療特異作用的大?。ㄒ?jiàn)圖5）。對(duì)照是準(zhǔn)確測(cè)量治療作用大小的基礎(chǔ)。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的對(duì)照（control）可有兩層含義：一是指施加于不同比較群組的干預(yù)措施間的對(duì)比或比較；二是為此目的而形成的可比的比較群組，即對(duì)照組。可比的對(duì)照組是比較的基礎(chǔ)，是所有臨床試驗(yàn)都必須遵循的科學(xué)原則，而不同組干預(yù)措施的對(duì)比則完全取決于具體的研究目的，因研究目的不同而不同。通常情況下，試驗(yàn)會(huì)用一種干預(yù)措施（也可以是安慰治療或無(wú)治療）作為比較的標(biāo)準(zhǔn)或參照，接受該措施的研究對(duì)象則被稱為對(duì)照組。理想的對(duì)照群組必須與干預(yù)組完全可比，也就是說(shuō)除評(píng)估的干預(yù)措施外，在研究的自始至終，所有可能影響有關(guān)臨床結(jié)局或疾病轉(zhuǎn)歸的因素在各比較組間可比或沒(méi)有差別，從而在各組都不施加干預(yù)措施時(shí)，組間臨床結(jié)局不存在差別。只有這樣，在組間施加不同干預(yù)時(shí)，組間臨床結(jié)局的差別才能歸因于不同干預(yù)措施效果的差別。影響轉(zhuǎn)歸的因素在組間可比是準(zhǔn)確估計(jì)和比較干預(yù)效果大小的前提。要獲得組間的可比性，分組的程序必須與任何已知和未知的可能影響病人轉(zhuǎn)歸的因素?zé)o關(guān)，這種分組方式就是常說(shuō)的隨機(jī)分組。隨機(jī)分組是在人群研究中獲得組間可比性最可靠的方法，是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)重要的科學(xué)基礎(chǔ)之一。隨機(jī)分組（random allocation或 randomization）意味著所有的受試者具有相同的（或一定的）概率被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分組不受研究者、治療者和受試者好惡的影響。隨機(jī)分組可以用抽簽、擲硬幣、拋骰子等方法，更科學(xué)、更可靠的是使用隨機(jī)數(shù)字（random number）進(jìn)行分組。
盡管隨機(jī)分組看上去非常簡(jiǎn)單，還是經(jīng)常會(huì)有誤解和誤用。比如，按照出生日期、病案號(hào)碼或受試者參與試驗(yàn)的時(shí)間的單雙數(shù)，交替將病人分配到不同研究組的方法，它們經(jīng)常被用作隨機(jī)分組的方法，但是都無(wú)法使受試者有相同的機(jī)會(huì)進(jìn)入不同的研究組。因此，這些方法不是嚴(yán)格意義上的隨機(jī)分組，屬于假隨機(jī)分組（pseudo-randomization）或類隨機(jī)分組（quasi-randomization）。
假如我們要把20個(gè)病人隨機(jī)分為A、B兩組，并希望兩組各得10人（因?yàn)閮山M人數(shù)相等時(shí)統(tǒng)計(jì)效率更高）。具體的做法是，按照病人的入選順序（序號(hào)見(jiàn)表1），利用隨機(jī)數(shù)字，參照以下步驟進(jìn)行：
1. 取得與需分配的病人數(shù)相等的隨機(jī)數(shù)字
隨機(jī)數(shù)字可以從有關(guān)書(shū)籍中得到，也可以用計(jì)算器和計(jì)算機(jī)程序獲得，尤其是采用復(fù)雜的隨機(jī)分組方法時(shí)，計(jì)算機(jī)有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。假如我們通過(guò)計(jì)算機(jī)獲得了以下20個(gè)隨機(jī)數(shù)字，它們依次是 61、28、98、94、61、47、03、10、67、80、84、41、26、88、84、59、69、14、77、32。隨機(jī)分組需按照這個(gè)順序使用這些數(shù)字。將這20個(gè)隨機(jī)數(shù)字分成兩組的方式有很多種，最簡(jiǎn)單的方法是將奇數(shù)分入A組，偶數(shù)分入B組，本例將采用這種方法，A組給以評(píng)估的治療，B組給以安慰劑對(duì)照。當(dāng)然，也可將尾數(shù)為0～4的隨機(jī)數(shù)字分到A組，尾數(shù)為5～9的數(shù)字分到B組；也可將尾數(shù)為0、1、4、5、8的隨機(jī)數(shù)字分到A組，尾數(shù)為2、3、6、7、9的數(shù)字分到B組。3. 將隨機(jī)數(shù)字分配給病人并決定每個(gè)病人的治療方案將隨機(jī)數(shù)字分配給每個(gè)病人時(shí)，必須按照預(yù)先制定好的隨機(jī)數(shù)字的排列順序，依次分給病人，然后按照隨機(jī)數(shù)字對(duì)應(yīng)的治療方案，將病人分組，隨機(jī)數(shù)字分配的過(guò)程至此完成。表1的最下兩行是分組的結(jié)果，比如，編號(hào)為1號(hào)的60歲的滿族女性病人，隨機(jī)數(shù)字為61，分到A組，將接受評(píng)估的治療。又如，編號(hào)11號(hào)的58歲的漢族男性病人，隨機(jī)數(shù)字為84，分到B組，將接受安慰劑治療。（三）隨機(jī)分組可以獲得比較組間所有轉(zhuǎn)歸因素的可比
隨機(jī)分組的主要目的是獲得所有可能影響轉(zhuǎn)歸的因素在比較組間的可比性（comparability）。隨機(jī)分組完全獨(dú)立于任何疾病轉(zhuǎn)歸因素，也不受任何人為因素的影響，因此隨機(jī)分組能夠真正實(shí)現(xiàn)比較組的可比，從而減少了任何其他選擇性或隨意分組可能引起的偏倚。由于這類偏倚是由于不恰當(dāng)?shù)倪x擇性分組造成的，往往稱作選擇偏倚。從另一個(gè)角度看，這個(gè)偏倚是由于組間的不可比造成的，更確切地應(yīng)該叫做混雜偏倚。
在觀察性流行病學(xué)研究中，如隊(duì)列研究，比較組間暴露的不同往往是研究對(duì)象人為選擇的結(jié)果。比如，吸煙與否是一個(gè)人為的選擇，男性更容易有吸煙的習(xí)慣，因此在研究吸煙與肺癌的關(guān)系時(shí)，必須采取一系列復(fù)雜的措施，控制除吸煙外其他可能影響癌癥發(fā)病的因素在吸煙者和不吸煙者之間的不同造成的混雜，這些因素如年齡、性別、職業(yè)等?？刂苹祀s首先需要知道可能的混雜因素有哪些，然后通過(guò)特殊的研究設(shè)計(jì)方法（如配對(duì)和限制），來(lái)控制部分混雜因素，更切實(shí)有效的方法是收集混雜因素的資料，在分析資料時(shí)通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行調(diào)整。由于預(yù)先知道和收集所有可能的混雜因素是不可能的，因此即使設(shè)計(jì)和分析都很嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠^察性研究，也不能使所有的混雜因素都完全得到控制。
在比較不同治療措施效果的干預(yù)研究中，由于研究對(duì)象還沒(méi)有接受所比較的治療，干預(yù)需由研究者施加，研究者有可能通過(guò)一定的分組方法，使比較組可比，避免觀察性研究中由于選擇性暴露引起的混雜。隨機(jī)分組正是利用了干預(yù)研究的這個(gè)特征所采取的控制混雜的有效措施。隨機(jī)分組的一個(gè)重要特點(diǎn)是簡(jiǎn)單有效，它根本不需要知道可能影響轉(zhuǎn)歸的因素有多少、是什么，更不需要收集相關(guān)資料和進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整。由于隨機(jī)分組對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸因素的平衡是無(wú)選擇性的，因此可以無(wú)選擇地平衡比較組間所有已知和未知的因素，這樣獲得的比較組在所有已知和未知的因素方面都是可比的。因此，不同于隊(duì)列研究，隨機(jī)分組獲得的組間可比性是完美無(wú)缺的，因而對(duì)混雜的控制是全面、徹底的。
上述隨機(jī)分組方法存在著一個(gè)致命的缺陷。當(dāng)審核病人入選條件的研究人員知道下一個(gè)（隨機(jī)數(shù)字所對(duì)應(yīng)的）病人治療方案時(shí)，研究者可能會(huì)根據(jù)下一個(gè)病人的特征和自己對(duì)不同治療方案的好惡，人為地決定入選或排除該病人；病人也會(huì)因此人為地決定是否參與研究。這樣的分組會(huì)受疾病轉(zhuǎn)歸因素的直接影響，與非隨機(jī)的分組方式無(wú)異，甚至更糟糕，不能實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組的根本目的，無(wú)法起到控制選擇偏倚的作用。為了防止征募病人的研究人員和病人在分組前知道隨機(jī)分組的方案，一種防止隨機(jī)分組方案提前解密的方法叫隨機(jī)分組治療方案的隱匿，或簡(jiǎn)稱分組隱匿（allocation concealment），采用分組隱匿的隨機(jī)分組叫隱匿隨機(jī)分組（concealed random allocation）。沒(méi)有分組隱匿的隨機(jī)分組，是有缺陷的，不能起到預(yù)防選擇偏倚的作用。研究表明，與采用隱匿分組的隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較，沒(méi)有采用隱匿分組的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)會(huì)高估療效達(dá)40%。
隨機(jī)分組聯(lián)合分組隱匿，才是真正意義上的隨機(jī)分組，否則，隨機(jī)分組將和隨意分組沒(méi)有任何區(qū)別。分組隱匿不同于盲法，前者在分組完成時(shí)結(jié)束，后者則在分組完成時(shí)開(kāi)始。盲法不能用于所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如比較外科手術(shù)與藥物治療的臨床試驗(yàn)，但是任何隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須使用分組隱匿。當(dāng)然，在使用安慰劑對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)里，分組隱匿和盲法將成為不可分割的兩個(gè)環(huán)節(jié)。因此，進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)，必需特別注意以下四個(gè)原則：(1)隨機(jī)數(shù)字的分配必需在確定納入一個(gè)病人以后才能進(jìn)行；(2)隨機(jī)分配方案必需隱匿；(3)一個(gè)病人隨機(jī)數(shù)字的分配必需一次完成，一旦確定絕對(duì)不能更換；(4)一個(gè)病人的分組時(shí)間應(yīng)盡可能接近其治療開(kāi)始的時(shí)間。（五）小樣本時(shí)隨機(jī)分組可能出現(xiàn)的問(wèn)題根據(jù)表1可以計(jì)算出上述簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的例子中隨機(jī)分組后兩組的人數(shù)和可比性。從表2可以看出，出乎意料的是，A組有11人，B組只有9人，兩組人數(shù)不但不等，更重要的是，A組22%為男性，而B組45%為男性，兩組差別很大，平均年齡和民族構(gòu)成在兩組也不一致，沒(méi)有實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組欲達(dá)到組間可比和人數(shù)相等的初衷。其實(shí)這樣的結(jié)果并不令人驚訝，完全是由于樣本量太小所致，當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，這兩個(gè)問(wèn)題會(huì)同時(shí)迎刃而解。例如，一項(xiàng)比較不同藥物治療心肌梗塞效果的6,010人的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)分組后，兩組在人數(shù)、年齡、性別、體重、心肌梗塞史、吸煙史和平均收縮壓等方面幾乎完全一樣（表3）。表2 一項(xiàng)20人隨機(jī)分組的例子中
隨機(jī)分組后兩組的比較
表3 一項(xiàng)6,010人的臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組后對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的比較以上例子說(shuō)明了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中一個(gè)往往被忽略的重要特征：樣本量不但與研究的把握度（power）有關(guān)，同時(shí)也是保證組間可比的重要因素，只有當(dāng)樣本量足夠大時(shí)，隨機(jī)分組才能真正有效地起到控制組間不可比所引起的混雜作用。
隨機(jī)分組具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：
(1) 分到哪一組完全由隨機(jī)數(shù)字決定；
(2) 分組隱匿是隨機(jī)分組不可缺少的組成部分；
(3) 每個(gè)病人在分組前有同等或特定的機(jī)會(huì)被分配到任何一組；
(4) 隨機(jī)分組可無(wú)選擇地平衡所有可能的混雜因子；
(5) 樣本越大，組間可比性越好；
(6) 無(wú)需知道混雜因素，無(wú)需收集混雜因素的資料，無(wú)需做統(tǒng)計(jì)調(diào)整控制混雜。
當(dāng)樣本量比較小時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)分組可能不能有效地保證組間可比和組間人數(shù)相當(dāng)，但是小樣本的臨床試驗(yàn)又經(jīng)常需要，這時(shí)可以考慮采用更復(fù)雜的隨機(jī)分組方法。這類分組方法大致可以分為兩類，一類是保證組間人數(shù)相等或相當(dāng)?shù)姆纸M方法，如固定終末比例隨機(jī)分組（random allocation rule）、重抽式隨機(jī)分組（replacement randomization）、區(qū)組隨機(jī)分組（blocked randomization）、固定偏比例隨機(jī)分組（biased coin randomization）和變動(dòng)偏比例隨機(jī)分組（urn randomization）。另一類是保證已知影響疾病轉(zhuǎn)歸因素組間可比的方法，如分層區(qū)組分組法（random permuted blocks within strata）和最小差異法（minimization）。關(guān)于復(fù)雜隨機(jī)分組方法的原理和方法，請(qǐng)參考有關(guān)臨床試驗(yàn)的專著。（七）應(yīng)該避免的非隨機(jī)分組方法非隨機(jī)分組不能達(dá)到比較組間的可比性，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡量避免。比如，研究者按照病人的病情，將重型病人分到A藥組，將輕型病人分到B藥組，即使兩個(gè)藥物的療效無(wú)任何區(qū)別，也會(huì)得出B藥優(yōu)于A藥的錯(cuò)誤結(jié)論。明顯的非隨機(jī)分組的方法還包括按性別、年齡、有無(wú)合并癥、付款能力和病人意愿等分組方式。還有一類貌似合理的分組方法，常見(jiàn)的有按照病人的出生日期、就診時(shí)間、住院日期、住院編號(hào)和嬰兒出生時(shí)間等交叉分組。這些似乎和病人未來(lái)轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān)的事件，卻可能存在著某種關(guān)聯(lián)。比如研究發(fā)現(xiàn)，夜間、周末和假期出生的嬰兒圍產(chǎn)期死亡危險(xiǎn)高于其他時(shí)間出生的嬰兒。又如，在工作日和夜間就診病人的病情一般比周末和白天就診的病人更重一些。另外，根據(jù)病人特征決定分組，醫(yī)生和病人都會(huì)預(yù)先知道下一個(gè)病人將會(huì)接受的干預(yù)，從而引入人為因素對(duì)分組的干擾（見(jiàn)分組隱匿部分），造成比較組之間事實(shí)上的不可比。廣義地講，當(dāng)影響疾病轉(zhuǎn)歸的因素可能影響或決定分組的結(jié)果時(shí)，都不可能真正保證組間的可比性。隨機(jī)分組只保證了研究開(kāi)始時(shí)組間的可比性，研究過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生一些事件，如退出、失訪和組間治療替換等，這些事件的發(fā)生往往不是隨機(jī)的，可能與治療組別有關(guān)，從而會(huì)破壞組間的可比性，當(dāng)這些事件同時(shí)又與臨床結(jié)局相關(guān)時(shí)，偏倚便會(huì)產(chǎn)生。例如，病人可能會(huì)不滿自己被分配到無(wú)治療組，從別處尋求額外的治療，或者完全退出研究；病人也可能會(huì)因?yàn)橹委熃M明顯的副作用或安慰劑組病情無(wú)改善而退出研究；醫(yī)生可能會(huì)因?yàn)橥榘参縿┙M的病人，給予他們更多精神上的關(guān)懷，從而在該組引入更多的安慰作用；資料收集者可能會(huì)因?yàn)橹乐委煹姆纸M情況，有意無(wú)意地對(duì)治療組病人的詢問(wèn)和檢查做得更仔細(xì)，甚至有意地引入測(cè)量上的誤差。盲法（blinding或masking）會(huì)在一定程度上幫助降低這些事件在組間發(fā)生的不均衡性，從而維持組間可比。盲法是一種蒙蔽治療分組的措施，就是在治療和追蹤隨訪期間，保密每一個(gè)研究對(duì)象的治療分組，使參與研究的人員（包括研究對(duì)象、醫(yī)生、資料收集人員和統(tǒng)計(jì)分析人員）不知道分組情況。使用盲法時(shí)需注意以下幾個(gè)方面：（1）盲法在使用主觀結(jié)局（如疼痛）時(shí)尤其重要，應(yīng)盡可能使用；（2）應(yīng)盡可能“蒙蔽”所有參與研究的人員；（3）與無(wú)治療比較時(shí)，需使用安慰劑對(duì)照；（4）比較兩種不同藥物時(shí)也應(yīng)該使用盲法；（5）即使是不完美的盲法，也應(yīng)盡可能使用，如安慰針灸；（6）當(dāng)蒙蔽醫(yī)生和病人不可行時(shí)，如比較外科和藥物治療，應(yīng)盡可能對(duì)數(shù)據(jù)收集者采取盲法。安慰劑對(duì)照特指給予對(duì)照組的無(wú)效的安慰治療。安慰治療除不具有特異治療作用之外，其他各方面都應(yīng)盡可能與治療一致。比如，安慰劑藥片，在大小、形狀、顏色甚至味道等方面都與真實(shí)藥片相同，但可能是由無(wú)任何治療作用的淀粉制作的。安慰劑一方面可以達(dá)到蒙蔽試驗(yàn)參與人員，實(shí)現(xiàn)盲法；另一方面可以產(chǎn)生安慰作用，在估計(jì)療效時(shí)，排除治療的安慰作用。研究表明，無(wú)雙盲的試驗(yàn)有可能夸大17%的療效。雖然安慰對(duì)照試驗(yàn)有其特殊的用途，由于倫理的原因，安慰對(duì)照試驗(yàn)正逐漸減少，并由采用現(xiàn)行有效治療措施作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)所替代。依從性（compliance）指研究對(duì)象按照研究目的對(duì)治療的要求實(shí)際進(jìn)行治療的程度。依從性是實(shí)現(xiàn)治療效果的前提，病人沒(méi)有吃藥，就無(wú)法從治療中獲益，研究就無(wú)法顯示治療的效果。依從性降低通常會(huì)造成低估治療的真實(shí)效果。在評(píng)估藥物效果的試驗(yàn)中依從性的高低十分重要?？梢栽囅?，當(dāng)依從性為零時(shí)，即治療組和無(wú)治療組在治療上的差別將等于零，兩組在疾病轉(zhuǎn)歸方面的差別將也會(huì)等于零，顯示藥物無(wú)效。更糟糕的情況是，治療組病人都放棄了治療，而安慰劑組病人都接受了其他有效的治療，導(dǎo)致安慰劑比治療更好的錯(cuò)誤結(jié)論。病人失訪會(huì)造成研究對(duì)象轉(zhuǎn)歸資料的缺失。失訪（loss to follow-up）首先會(huì)造成樣本量的流失，降低研究的統(tǒng)計(jì)把握度。失訪的原因多種多樣，研究對(duì)象可能移居它地，可能不愿繼續(xù)參與研究，可能在資料收集前已經(jīng)去世，或由于其他任何原因而失去了聯(lián)系，造成這些病人結(jié)局資料的缺乏。其實(shí)，丟失已經(jīng)收集到的資料的后果與失訪無(wú)異，區(qū)別在于與研究對(duì)象沒(méi)有完全失去聯(lián)系，丟失的資料有機(jī)會(huì)補(bǔ)上。這一點(diǎn)應(yīng)特別引起注意。任何有結(jié)局資料的研究對(duì)象都不屬于失訪，任何結(jié)局資料缺失的病人都屬于失訪。有些病人自始至終根本沒(méi)有接受治療（不依從的一種），在估計(jì)療效時(shí)剔除這些病人似乎是合理的。失訪對(duì)象由于缺乏結(jié)局資料，分析資料時(shí)人們可能覺(jué)得不得不剔除這些研究對(duì)象。然而，由于不依從和失訪事件不可能是隨機(jī)發(fā)生的，剔除這些研究對(duì)象勢(shì)必造成各組余下病人的不可比，從而破壞了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最重要的組間可比性原則。如果這些事件與轉(zhuǎn)歸有關(guān)，就形成了典型的混雜條件，從而造成效果估計(jì)的偏倚。解決這些問(wèn)題的根本方法是做好病人的篩選、依從和隨訪工作，最大限度地降低這些事件發(fā)生的機(jī)會(huì)。然而，無(wú)論研究者盡多大努力，失訪和不依從等事件仍會(huì)發(fā)生，如果這些事件發(fā)生的比例不大，可以在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)采用維持原隨機(jī)分組分析（intention to treat analysis, ITT）的方法，以減少這些事件導(dǎo)致的組間不可比而引起的偏倚。在進(jìn)行維持原隨機(jī)分組分析時(shí)，應(yīng)遵循以下三個(gè)原則：(1) 不能剔除任何隨機(jī)分組分配的病人；(2) 不能更換任何隨機(jī)分配的病人的組別；(3) 結(jié)局資料缺失時(shí)，尤其是使用安慰劑對(duì)照時(shí)，應(yīng)做該病人治療失敗的假設(shè)。維持原隨機(jī)分組分析又叫意向分析，即隨機(jī)分配所決定的治療意向其主要目的是，保持隨機(jī)分組獲得的組間可比性。由于上述第三個(gè)分析原則，維持原隨機(jī)分組分析一般會(huì)低估治療的效果。一般來(lái)講，與高估的效果相比，低估的效果更利于醫(yī)學(xué)決策。當(dāng)效果低估時(shí)，實(shí)際效果一定更大，干預(yù)措施是否可取尚可考量。然而，當(dāng)效果高估時(shí)，實(shí)際效果一定比觀察的小，或者根本無(wú)效，甚至有害，這時(shí)，等于對(duì)療效沒(méi)有確定的把握，將很難決策。當(dāng)ITT分析展示治療無(wú)效時(shí)，也可剔除不依從和失訪的病人進(jìn)行分析，這種分析可以看成是ITT分析的補(bǔ)充，試圖檢查治療在依從性高時(shí)是否可能有效，但其結(jié)果不能排除偏倚的可能性，往往需要未來(lái)試驗(yàn)的驗(yàn)證。
（本文是全文5個(gè)部分的第2部分，未完待續(xù)）
