趙 水 平 教 授
要點(diǎn)：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程：可以長大，也可以變小。這個(gè)過程與斑塊內(nèi)膽固醇的流入和流出相關(guān)。降低血液內(nèi)膽固醇，可減少膽固醇流入斑塊，從而誘導(dǎo)斑塊消退。
經(jīng)過多年的研究和論證，人們已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到，膽固醇升高會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。因此，降低膽固醇被認(rèn)為是冠心病的重要防治措施。然而，降低膽固醇是否能夠使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退呢？回答是肯定的。大量研究證實(shí)，降低膽固醇不但能夠防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，還能夠使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退。那么，降低膽固醇消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的具體機(jī)制是什么呢？要回答這個(gè)問題，還得從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和結(jié)構(gòu)說起。
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程和結(jié)構(gòu)
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是動(dòng)脈粥樣硬化形成的標(biāo)志。典型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要由積聚在動(dòng)脈內(nèi)膜下的脂質(zhì)形成，外觀呈黃色小米粥樣，因此被形象地稱為粥樣硬化斑塊。構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)成分主要是膽固醇和膽固醇酯，這些膽固醇和膽固醇酯來源于血液。換句話說，血液中的膽固醇才是粥樣硬化斑塊脂質(zhì)成分的源頭。那么，血液中的膽固醇又是如何進(jìn)入到血管壁內(nèi)皮下的呢？
首先，構(gòu)成動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞被多種危害因子損傷，致使內(nèi)皮功能受損。然后，血液中富含膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）顆粒就會(huì)透過受損的血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)皮下。這些LDL將被氧化修飾，變成氧化LDL（ox-LDL）。與此同時(shí)，血液中的單核細(xì)胞也會(huì)通過受損的血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)皮下，并且在細(xì)胞因子的作用下衍變成巨噬細(xì)胞。之后，這些巨噬細(xì)胞通過一種叫做清道夫受體的細(xì)胞膜蛋白，大量攝取內(nèi)皮下的ox-LDL。巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL原本是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，其作用就相當(dāng)于將原本不屬于內(nèi)皮下的有害性物質(zhì)ox-LDL裝進(jìn)垃圾車。但是，清道夫受體在巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL時(shí)不受反饋性抑制，結(jié)果導(dǎo)致巨噬細(xì)胞過量攝取ox-LDL且又不能有效將其排出細(xì)胞外，最終巨噬細(xì)胞所攝取的膽固醇超負(fù)荷，使得巨噬細(xì)胞變成了顯微鏡下呈黃色（膽固醇酯顏色）的泡沫細(xì)胞。而泡沫細(xì)胞的形成，正是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期的標(biāo)志性成分。（圖18-1）
圖18-1 血管內(nèi)皮下形成泡沫細(xì)胞過程
事實(shí)上，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成是一個(gè)漸進(jìn)性的過程（圖18-2），病理形成上大致分為：（1）脂質(zhì)條紋（fatty streak）：是動(dòng)脈粥樣硬化肉眼可見的最早病變，病變局限于動(dòng)脈內(nèi)膜的黃色小脂點(diǎn)或黃色脂肪條紋，常見于主動(dòng)脈后壁及其分支開口處（即血管內(nèi)皮最易受血管剪切力損害處）。（2）纖維斑塊（fibrous plaque）：是由脂質(zhì)條紋發(fā)展而來，動(dòng)脈內(nèi)膜面散在不規(guī)則表面隆起斑塊，脂質(zhì)斑塊上覆蓋纖維組織，外觀顏色從黃色變?yōu)榇砂咨?。?）粥樣斑塊（atheromatous plaque）亦稱粥瘤（atheroma）：是纖維斑塊深層細(xì)胞的壞死發(fā)展而來，這是典型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（圖20-3），主要有纖維帽和脂質(zhì)核兩部分組成，形似中國北方的餃子，即纖維帽構(gòu)成的餃子皮和脂質(zhì)核為主構(gòu)成的餃子餡。（4）復(fù)合斑塊以及繼發(fā)性改變：是指在纖維斑塊和粥樣斑塊的基礎(chǔ)上繼發(fā)的病變：①斑塊內(nèi)出血；②斑塊破裂；③血栓形成；④鈣化；⑤動(dòng)脈瘤形成等。最后，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致血管腔狹窄，引起動(dòng)脈所供應(yīng)區(qū)域的血量減少，導(dǎo)致相應(yīng)器官發(fā)生缺血性病變。
圖18-2 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過程
圖18-3 典型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結(jié)構(gòu)
動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程是可逆的
既往人們?cè)麡O地認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過程是一條單行線，只能向前發(fā)展，不可后退。隨著研究的深入，大量證據(jù)顯示，對(duì)于一般人而言，動(dòng)脈粥樣硬化形成過程時(shí)間跨度較長，而且動(dòng)脈粥樣硬化開始發(fā)生的年齡遠(yuǎn)比我們想象的要早。二十世紀(jì)中葉美國曾經(jīng)做過一個(gè)非常有意思的人體解剖實(shí)驗(yàn)。他們通過解剖朝鮮戰(zhàn)爭中陣亡士兵后發(fā)現(xiàn)，許多人早在20歲甚至更早年齡階段便已經(jīng)發(fā)生了動(dòng)脈粥樣硬化。研究者在這些年輕人的主動(dòng)脈血管壁上，驚奇地發(fā)現(xiàn)了不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。然而，另一個(gè)不可忽略的事實(shí)是，盡管大多數(shù)人一生中均可能發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，但并非所有人都將不可避免地發(fā)生冠心病或者缺血性心血管事件。換而言之，在人群中廣泛發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化這一背景下，僅有部分人群會(huì)遭受冠心病困擾。這一現(xiàn)象引起了研究者們的思考：既然動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生年齡如此之早，而且發(fā)生人群如此之廣，為什么有人最終難逃冠心病的厄運(yùn)，而有人卻能夠終身幸免于難呢？
科學(xué)家提出了一種合理解釋，那就是動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程在一定程度上是可以逆轉(zhuǎn)的。而且，隨著年齡的增長以及動(dòng)脈粥樣硬化不斷發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化的可逆轉(zhuǎn)趨勢越來越弱?？茖W(xué)家提出的這種解釋，本質(zhì)上說明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展是一種動(dòng)態(tài)平衡過程，而個(gè)體最終是否因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化而罹患冠心病或者其他缺血性心血管疾病，取決于疾病向前發(fā)展和逆轉(zhuǎn)消退這兩股力量的正負(fù)消長。這種疾病發(fā)生機(jī)制的辯證思想不僅得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)，更為動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的防治提供了積極理念。
降低膽固醇能消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊
他?。╯tatins）類降脂藥是目前降低膽固醇最有效的藥物，他汀的學(xué)名是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。他汀降低膽固醇的機(jī)制在于通過抑制膽固醇合成的關(guān)鍵酶——HMG-CoA還原酶，使肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成減少，導(dǎo)致反饋性上調(diào)肝細(xì)胞膜表面的低密度脂蛋白受體（LDL-R）活性及其數(shù)量。隨著低密度脂蛋白受體活性上調(diào)以及數(shù)量增加，肝細(xì)胞將從血液中攝取更多膽固醇，并將所攝取的膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸鹽，隨糞便排出體外，從而加快血液中的膽固醇代謝，最終降低血液膽固醇水平。
大量以他汀藥物治療為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)結(jié)果反復(fù)證明，他汀通過有效降低膽固醇，能夠有效防治動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病（如冠心病和缺血性腦中風(fēng)），甚至能夠使業(yè)已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積減少甚至消退。比如，監(jiān)測動(dòng)脈粥樣硬化消退研究（MARS）直接觀察洛伐他汀治療對(duì)冠心病患者冠脈造影所見冠脈病變的影響。該研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，觀察到123例冠心病患者在服用洛伐他?。?0mg，2次/天）2年后，所有患者的血膽固醇水平均顯著下降。其中28例患者的冠脈狹窄病變竟然消退，從而證明了洛伐他汀通過降低膽固醇，可使冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊消退。這一結(jié)論同樣被家族性動(dòng)脈粥樣硬化治療研究（FATS）所證實(shí)。此外，無癥狀性頸動(dòng)脈斑塊研究（ACAPS）也顯示，洛伐他汀通過降低膽固醇，還能促使那些無癥狀的高危人群的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退。
為了更直接地觀察他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的消退作用，瑞舒伐他汀對(duì)血管內(nèi)超聲檢測的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響研究（ASTEROID）采用了先進(jìn)的評(píng)估分析技術(shù)即血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查，從而能夠更直接、更形象、更精確地評(píng)估粥樣硬化斑塊的體積變化。該研究納入了507例冠心病患者，受試者接受瑞舒伐他汀40 mg/天治療24個(gè)月，治療前后分別接受IVUS檢查。結(jié)果振奮人心，研究者發(fā)現(xiàn)，隨著受試者血漿膽固醇水平的顯著降低（LDL-C降低了53%），64%患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退了。ASTEROID也是第一個(gè)提供確鑿證據(jù)證明他汀強(qiáng)化降脂治療可消退冠脈粥樣斑塊的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。
2011年在美國心臟年會(huì)上報(bào)告的應(yīng)用血管內(nèi)超聲評(píng)估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN），觀察到強(qiáng)效的他汀治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，為他汀消退斑塊提供了新的循證證據(jù)。該研究再次證實(shí)，強(qiáng)效降低膽固醇是抗動(dòng)脈粥樣硬化和消退斑塊的根本。
他汀治療能夠使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退，其機(jī)制在于該藥能夠有效降低膽固醇，但并不是只有他汀具有消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的“神奇療效”，其他能夠降低膽固醇的藥物，如膽固醇吸收抑制劑、煙酸、貝特以及人工合成的載脂蛋白AI/磷脂復(fù)合體等均具有類似療效。因此，只要能夠降低血液中的膽固醇水平，就能夠使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退，而不在于藥物的種類。
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