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細(xì)細(xì)品讀Nature子刊綜述，你和高分差多少？
腫瘤這種惡性疾病除了被視為“基因病”，也被視為“代謝病”和“免疫病”，因?yàn)槟[瘤組織和細(xì)胞內(nèi)通常會發(fā)生不同程度的代謝紊亂和免疫功能的異常變化，而代謝和免疫之間也存在影響，讓腫瘤的分子機(jī)制變得更加撲朔迷離。
2020年7月6日，約翰霍普金斯藥理與分子科學(xué)教授Jonathan D. Powell在國際著名期刊，《Nature reviews cancer》（IF=53.03）上發(fā)表了題為《Metabolism of immune cells in cancer》的綜述文章，為我們系統(tǒng)性的介紹了腫瘤中免疫細(xì)胞的代謝及其影響。
Powell博士的興趣主要圍繞在T細(xì)胞活化、分化、功能和耐受性的生化和分子機(jī)制上，近年來課題組致力于代謝在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活，分化和功能中的作
用，并且在頂級期刊上發(fā)表了一系列的研究成果。妥妥的領(lǐng)域內(nèi)大佬一枚??！
這篇綜述主要分為以下4個部分，本工將逐一進(jìn)行介紹。
腫瘤細(xì)胞特有的高度活躍的代謝途徑可以對腫瘤微環(huán)境內(nèi)的營養(yǎng)成分和其他小分子的組成產(chǎn)生深刻的變化，而這些變化又可對免疫反應(yīng)產(chǎn)生關(guān)鍵性的影響。腫瘤細(xì)胞的高代謝活性和腫瘤微環(huán)境內(nèi)混亂的血管系統(tǒng)可能會導(dǎo)致營養(yǎng)耗竭和缺氧，從而在腫瘤細(xì)胞和浸潤的免疫細(xì)胞之間建立代謝競爭。在小鼠模型中，抗腫瘤CD4+T細(xì)胞的葡萄糖攝取和效應(yīng)功能與腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性成反比，提高腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的可獲得性可以改善抗腫瘤CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)。此外，TCGA黑色素瘤的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，效應(yīng)T細(xì)胞基因（如CD40lg和IFNG）與糖酵解途徑限速酶HK2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞活躍的代謝也會導(dǎo)致某些代謝物濃度達(dá)到毒性濃度水平。腺苷、犬尿氨酸、鳥氨酸、活性氧和鉀的濃度升高，以及酸中毒程度的增加，這些特征都在腫瘤微環(huán)境中被報道過，而且其中每一種產(chǎn)物都可以對抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)有作用。腫瘤微環(huán)境的免疫環(huán)境包括一系列不同的細(xì)胞類型（Table 1）。效應(yīng)細(xì)胞具有殺傷其他細(xì)胞的功能，它們的來源包括先天性(非特異性)或適應(yīng)性(抗原特異性)免疫。來自適應(yīng)性免疫的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞包括CD4+和CD8+Teff細(xì)胞，它們分別協(xié)調(diào)和執(zhí)行對腫瘤細(xì)胞的抗原特異性殺傷。CD8+Teff細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分泌細(xì)胞因子，在直接殺傷腫瘤細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用。CD4+T細(xì)胞由許多亞群組成，其中被研究得最充分的輔助性T細(xì)胞1(Th1)亞群也可以提供顯著的抗腫瘤活性（被稱為CD4+COV）。另外還有一類具有免疫抑制活性、促腫瘤的CD4+T細(xì)胞，稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。雖然CD4+COV細(xì)胞可能參與直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但它們主要通過分泌細(xì)胞因子和輔助CD8+T細(xì)胞活化來促進(jìn)抗腫瘤免疫。抗腫瘤的CD4+COVT細(xì)胞與CD8+Teff細(xì)胞都具有一些明顯的代謝特征。雖然在抗腫瘤免疫方面知之甚少，但B細(xì)胞也可能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮效應(yīng)。T細(xì)胞和B細(xì)胞都可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞群，這種記憶細(xì)胞群可以在感染或腫瘤消失后很長一段時間內(nèi)持續(xù)存在。CD8+記憶T細(xì)胞是機(jī)體能夠長期控制腫瘤的重要原因。先天性免疫細(xì)胞，如自然殺傷(NK)細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞，也發(fā)揮著重要的抗腫瘤效應(yīng)功能。腫瘤微環(huán)境內(nèi)還有免疫抑制細(xì)胞群，包括CD4+FOXP3+Treg細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞(MDSCs)、抗炎巨噬細(xì)胞和一些B細(xì)胞群，這些細(xì)胞可以通過多種機(jī)制，包括分泌細(xì)胞因子和擾亂代謝，可以抑制或消除抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的功能。最后，抗原提呈細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞(DC)，已被證明在維持腫瘤微環(huán)境內(nèi)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。CD4+COV和CD8+Teff細(xì)胞構(gòu)成了抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)因素。未成熟的CD4+和CD8+T細(xì)胞在共刺激信號的協(xié)助下識別到同源抗原時就會增殖，并通過一些新陳代謝特征來支持其快速生長。雖然許多早期研究強(qiáng)調(diào)有氧糖酵解的上調(diào)是T細(xì)胞活化的標(biāo)志，但現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，上調(diào)的三羧酸（TCA）循環(huán)代謝和氧化磷酸化（OXPHOS ）也是CD4+COV和CD8+T細(xì)胞活化的關(guān)鍵因素。盡管TCA循環(huán)代謝在激活后24小時內(nèi)上調(diào)，但上調(diào)的有氧糖酵解可能發(fā)生得更快，發(fā)生在激活后6小時內(nèi)。MYC和HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性均可因?yàn)門細(xì)胞活化而上調(diào)，并促進(jìn)代謝重編程。值得注意的是，HIF-1不但可在缺氧時調(diào)節(jié)新陳代謝，也可在不缺氧的情況下因?yàn)門細(xì)胞活化而被誘導(dǎo)激活。MYC和HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性導(dǎo)致促進(jìn)糖酵解的酶的基因發(fā)生上調(diào)，如丙酮酸激酶(PKM1)、己糖激酶2(HK2)和GLUT1。糖酵解過程中生成近端代謝產(chǎn)物的途徑也是T細(xì)胞活化和功能的組成部分。磷酸戊糖途徑(PPP)可代謝葡萄糖-6-磷酸生成NADPH和核糖-5-磷酸，當(dāng)CD4+T細(xì)胞激活時，進(jìn)入PPP的葡萄糖顯著增加。PPP是NADPH的主要細(xì)胞來源，而NADPH是新激活的CD8+T細(xì)胞合成脂肪酸和質(zhì)膜所必需的。NADPH對增殖的哺乳動物細(xì)胞的氧化還原動態(tài)平衡也起著至關(guān)重要的作用。盡管活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平失調(diào)可以導(dǎo)致毒性產(chǎn)生，但ROS仍在T細(xì)胞活化中起重要作用，研究表明ROS可以促進(jìn)CD4+和CD8+Teff細(xì)胞表達(dá)IL-2。另一種起源于早期糖酵解反應(yīng)的途徑，己糖胺生物合成途徑（HBP），是糖基化底物的主要細(xì)胞來源，可介導(dǎo)對一系列蛋白質(zhì)的各種影響，包括穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能。HBP依賴于葡萄糖和谷氨酰胺的新陳代謝，并對它們的可用性做出反應(yīng)。HBP的主要產(chǎn)物，UDP-GlcNAc，對效應(yīng)CD4+和CD8+Teff細(xì)胞的擴(kuò)增和功能都有著至關(guān)重要的作用。最后，絲氨酸-甘氨酸-一碳途徑使細(xì)胞能夠產(chǎn)生絲氨酸、甘氨酸、NADPH和一碳單位用于葉酸循環(huán)，而T細(xì)胞的增殖和功能依賴于細(xì)胞內(nèi)外充足的絲氨酸。沒有被代謝為乳酸或近端糖酵解途徑中葡萄糖的碳對Teff細(xì)胞中的TCA循環(huán)有重要作用。在高度增殖的細(xì)胞中，TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物被迅速消耗，作為生物分子合成的基石，這一過程被稱為瀑布反應(yīng)（cataplerosis）。例如，檸檬酸可以輸出到細(xì)胞質(zhì)以再生出乙酰輔酶A，用于脂質(zhì)和膽固醇的合成，這兩種物質(zhì)對于Teff細(xì)胞增殖過程中膜的產(chǎn)生有著至關(guān)重要的作用。其他TCA循環(huán)中間體可以作為生物合成的基礎(chǔ)，例如，在增殖過程中需要很高的核苷酸和氨基酸。像癌細(xì)胞一樣，T細(xì)胞可高度增殖并上調(diào)特定的糖酵解程序，包括有氧糖酵解、PPP、HBP和TCA周期支持，從而支持大量的細(xì)胞分裂和效應(yīng)功能。2 腫瘤微環(huán)境中的 T細(xì)胞和葡萄糖限制腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖限制會顯著影響T細(xì)胞反應(yīng)。例如，低糖條件(0.1mM)抑制了T細(xì)胞糖酵解中間產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)的產(chǎn)生，從而破壞了體外鈣依賴的NFAT（Nuclear factor of activated T cells）信號。與對照組相比，降低培養(yǎng)液中的葡萄糖濃度可以抑制細(xì)胞外酸化速率(有氧糖酵解的一種衡量標(biāo)準(zhǔn))，增加耗氧率(一種氧化磷酸化的衡量標(biāo)準(zhǔn))，減弱mTOR信號，并抑制CD4+和CD8+Teff細(xì)胞的效應(yīng)功能。減少mTOR復(fù)合物1(mTORC1)信號可干擾Teff細(xì)胞的分化，特別有利于具有免疫抑制活性的、促腫瘤的Treg細(xì)胞的發(fā)展。有趣的是，在CD8+T細(xì)胞中，用雷帕霉素阻斷mTOR有利于長壽T記憶細(xì)胞的分化，這可能會在維持抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。與對照培養(yǎng)基相比，降低培養(yǎng)液中葡萄糖可抑制Teff細(xì)胞中關(guān)鍵效應(yīng)分子IFN-γ、IL-17和顆粒酶B的產(chǎn)生。在含有代糖燃料半乳糖(抑制有氧糖酵解)的無糖培養(yǎng)基培養(yǎng)的CD4+T細(xì)胞中，糖酵解酶GAPDH發(fā)揮兼職作用，結(jié)合在IFNG mRNA的3'非翻譯區(qū)，抑制其翻譯和Teff細(xì)胞功能。原代卵巢癌細(xì)胞培養(yǎng)液中的葡萄糖限制可導(dǎo)致microRNA介導(dǎo)的組蛋白甲基化酶EZH2被抑制，導(dǎo)致NOTCH信號的減弱，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低Teff細(xì)胞的存活率。用vehicle處理過的或過表達(dá)空載體的腫瘤細(xì)胞作為對照組，在共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中使用AKT激活劑，4-羥基他莫昔芬，或者在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)關(guān)鍵的糖酵解酶(例如Glut1,、Hk2和Pdk1)，然后注射到小鼠體內(nèi)，可提高小鼠肉瘤細(xì)胞的糖酵解能力，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能被抑制。類似地，與野生型腫瘤相比，將過表達(dá)Hk2的黑色素瘤細(xì)胞移植到小鼠模型后，CD4+T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能和體內(nèi)反應(yīng)被抑制。此外，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣本中糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)也與T細(xì)胞浸潤水平呈負(fù)相關(guān)。改變代謝平衡也可以通過直接控制T細(xì)胞代謝來實(shí)現(xiàn)。例如，在使用黑色素瘤特異性T細(xì)胞的過繼T細(xì)胞模型中，與轉(zhuǎn)染空載體的T細(xì)胞相比，在腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞中過表達(dá)一種糖酵解酶，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，可以改善抗腫瘤反應(yīng)。線粒體呼吸也是Teff細(xì)胞代謝的一個重要方面。根據(jù)最近的幾項(xiàng)研究報道，癌癥患者的T細(xì)胞和荷瘤小鼠的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體數(shù)目減少以及線粒體功能障礙。與健康對照組相比，慢性淋巴細(xì)胞白血病患者靜息狀態(tài)下外周血CD8+T細(xì)胞的線粒體質(zhì)量（Mitochondrial fitness）受損。另外，這些患者對CAR T細(xì)胞治療的反應(yīng)程度與輸注的CAR T細(xì)胞的線粒體損傷程度呈負(fù)相關(guān)。與健康捐獻(xiàn)者的CD8+T細(xì)胞相比，腎癌患者腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體動力學(xué)和功能失調(diào)，包括線粒體ROS水平升高和超極化。這些T細(xì)胞的正常體外活化可以通過線粒體ROS清除劑或丙酮酸補(bǔ)充來挽救。線粒體的生物發(fā)合成和功能在功能失調(diào)的腫瘤浸潤性CD8+T細(xì)胞中尤其紊亂，這類T細(xì)胞被稱為耗竭T細(xì)胞?？傮w而言，這些研究表明，癌癥本身可以導(dǎo)致Teff細(xì)胞代謝紊亂，包括線粒體動力學(xué)，而癌細(xì)胞的糖酵解活性程度與浸潤的T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能之間也存在相互作用。和癌細(xì)胞一樣，高度增殖的免疫細(xì)胞，如活化的T細(xì)胞，依賴氨基酸代謝來支持蛋白質(zhì)和核苷酸的合成。因此，在人和小鼠的體外研究中，發(fā)現(xiàn)包括SLC7A5(也稱為LAT1)、SLC38A1(也稱為SNAT1)、SLC38A2(也稱為SNAT2)和SLC1A5(也稱為ASCT2)在內(nèi)的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體在T細(xì)胞活化過程中高度上調(diào)。必需氨基酸必須從外界獲取獲得。例如，mTORC1信號、效應(yīng)器功能和效應(yīng)CD8+和CD4+conv T細(xì)胞的正確分化都需要亮氨酸。有趣的是，在小鼠模型中，亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc7a5的缺失會導(dǎo)致細(xì)胞因子引導(dǎo)CD4+和CD8+Teff細(xì)胞分化的體外激活過程中發(fā)生代謝衰竭，但對Treg細(xì)胞的分化沒有不良影響。活化的T細(xì)胞也能快速代謝精氨酸，補(bǔ)充外源精氨酸可以改善T細(xì)胞的適應(yīng)性，增加中央記憶T細(xì)胞的生成。絲氨酸、色氨酸和半胱氨酸也是T細(xì)胞反應(yīng)的重要營養(yǎng)物質(zhì)，因此也是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。色氨酸是一種必需的氨基酸，它在腫瘤微環(huán)境中的可獲得性是決定T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度和質(zhì)量的重要因素。與正常培養(yǎng)液相比，人T細(xì)胞在無色氨酸培養(yǎng)基中的增殖和活化受到明顯抑制。癌細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、MDSCs、抑制性樹突狀細(xì)胞(DC)和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可以通過吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的酶活性來耗盡色氨酸，而IDO在腫瘤微環(huán)境的這些細(xì)胞中可以發(fā)生高表達(dá)。IDO的表達(dá)與幾種癌癥類型患者的不良預(yù)后相關(guān)，包括胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤，更加突顯這種代謝途徑對腫瘤生長的重要性。在增殖細(xì)胞中，谷氨酰胺為氨基酸和核酸的合成提供氮，并為補(bǔ)充TCA循環(huán)中間體提供碳，這些中間體被作為生物合成的基石，這一過程稱為回升(anaplerosis)(Fig 1)。癌細(xì)胞和一些被激活的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通常高度需要谷氨酰胺。在體外刺激小鼠CD4+conv T細(xì)胞時，谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如SLC1A5、SLC38A1和/或SLC38A2，表達(dá)明顯上調(diào)。谷氨酰胺在MYC的驅(qū)動下，由谷氨酰胺酶代謝成谷氨酸，谷氨酸脫氫酶再將其轉(zhuǎn)化為谷氨酸酮戊二酸(α-酮戊二酸，αKG)后可能進(jìn)入TCA循環(huán)。αKG隨后在TCA循環(huán)中代謝為琥珀酸和富馬酸。值得一提的是，在谷氨酰胺限制的情況下，一些癌細(xì)胞會啟動葡萄糖燃料的回補(bǔ)（glucose-fuelled anaplerosis），其中丙酮酸被丙酮酸羧化酶轉(zhuǎn)化為草酰乙酸酯，草酰乙酸酯再進(jìn)入TCA循環(huán)。我們的研究團(tuán)隊最近發(fā)現(xiàn)，在體外谷氨酰胺被阻斷條件下，效應(yīng)CD8+T細(xì)胞也能夠上調(diào)丙酮酸羧化酶的活性。雖然在培養(yǎng)基中限制谷氨酰胺可以抑制分化后CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能和增殖，但如果在激活CD8+T細(xì)胞的過程中限制谷氨酰胺的供應(yīng)，則會分化為長期存活的記憶表型。這種分化效應(yīng)是由αKG介導(dǎo)的。αkg和其他TCA的代謝物，如琥珀酸和富馬酸，可以調(diào)節(jié)很多細(xì)胞通路的活性，包括表觀遺傳重塑和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定性，如HIF-1α。不管是激活T細(xì)胞還脂質(zhì)代謝的重編程，上調(diào)從頭開始的脂質(zhì)合成和膽固醇吸收是膜合成的關(guān)鍵，并分別由轉(zhuǎn)錄因子SREBP1和SREBP2介導(dǎo)。在缺乏SREBP1和SREBP2功能的活化小鼠CD8+T細(xì)胞中，增殖、代謝重編程和抗病毒活性都被顯著抑制。此外，CD8+T細(xì)胞體外激活和擴(kuò)增過程中膜膽固醇含量部分受膽固醇酯化酶ACAT1的調(diào)節(jié)。在過繼轉(zhuǎn)移的小鼠腫瘤模型中，Acat1基因敲除的CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出膜膽固醇量增加，T細(xì)胞受體聚集和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改善，增強(qiáng)了細(xì)胞的增殖和功能，也提高了腫瘤殺傷率。與vehicle處理的對照組動物相比，阿瓦西米（avasimide）對ACAT1的藥理性抑制提高了小鼠的抗腫瘤效果。然而，膽固醇代謝和抗腫瘤T細(xì)胞功能是一個不斷發(fā)展的故事。最近由Ma等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明腫瘤中高膽固醇含量可以通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙。因此，盡管膽固醇對Teff細(xì)胞的增殖和代謝很重要，但靶向膽固醇代謝的特定方面以提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的益處還需要進(jìn)一步研究。與Teff細(xì)胞不同，CD8+T記憶細(xì)胞傾向于依賴OXPHOS功能。與CD8+Teff細(xì)胞相比，較高的備用呼吸量（spare respiratory capacity）——指示細(xì)胞上調(diào)OXPHOS能力的參數(shù)，也是記憶T細(xì)胞的一個明顯特征。CPT1A是一種線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)將用于脂肪酸β氧化（fatty acid β-oxidation，F(xiàn)AO）的長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)入線粒體，使用依托莫昔爾作為CPT1A抑制劑的初步研究表明，F(xiàn)AO是記憶T細(xì)胞中OXPHOS的主要燃料。然而，最近一項(xiàng)使用T細(xì)胞特異性Cpt1a基因敲除模型的研究對此提出了質(zhì)疑，并證明大劑量依托莫西(200μM)的靶外效應(yīng)可能是導(dǎo)致上述早期結(jié)果的原因。但這不應(yīng)被理解為記憶T細(xì)胞不使用FAO來支持OXPHOS和備用呼吸能力，而是FAO不是造成這種代謝表型的唯一途徑。事實(shí)上，與Teff細(xì)胞相比，CPT1A在CD8+T記憶細(xì)胞中的表達(dá)持續(xù)上調(diào)。此外，被稱為組織駐留記憶細(xì)胞的CD8+T細(xì)胞亞群會特異性地依賴于FABP4（fatty acid binding protein 4）和FABP5來為FAO輸入細(xì)胞外脂肪酸，并維持長期記憶表型。TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物，如αKG、琥珀酸和富馬酸，在適應(yīng)性記憶中尤為重要。通過改變這些TCA代謝物來抑制2-戊二酸依賴的雙加氧酶(2OGDD)已被證明可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的記憶細(xì)胞分化。雖然葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸是TCA循環(huán)的主要營養(yǎng)來源，但一系列其他營養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸和醋酸，也可以進(jìn)入循環(huán)。特別是在CD8+T細(xì)胞和一些癌癥類型中，醋酸代謝是乙酰輔酶A的重要來源。在線粒體中，乙酸乙酯被ACSS1（acyl-CoA synthetase short chain family member 1）代謝形成乙酰輔酶A后進(jìn)入TCA循環(huán)。另外，醋酸也可以被細(xì)胞質(zhì)中的ACSS2轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，在那里它可以促進(jìn)脂肪酸的合成和乙?；磻?yīng)，這些反應(yīng)在表觀遺傳重新編程和翻譯后修飾中非常重要。醋酸代謝是促進(jìn)記憶CD8+T細(xì)胞功能的重要代謝途徑。有趣的是，阻斷T細(xì)胞活化過程中的谷氨酰胺代謝可以增加記憶T細(xì)胞的分化，并誘導(dǎo)醋酸代謝和相關(guān)的酶，包括ACSS1和ACSS2。作為靜止期細(xì)胞，相對于有氧糖酵解，記憶T細(xì)胞優(yōu)先依賴于OXPHOS，并且有大量的線粒體儲備，在抗原激活時需要進(jìn)一步上調(diào)OXPHOS。記憶T細(xì)胞可以適應(yīng)幾種不同的營養(yǎng)來源來為這一代謝過程提供燃料。腫瘤組織具有高度異質(zhì)性，其高水平的代謝活動和相關(guān)的氧氣消耗，以及無序且功能不良的血管系統(tǒng)，可以在組織中產(chǎn)生氧飽和度中位數(shù)低于2%的缺氧區(qū)(而正常組織的中位數(shù)約為5%)。缺氧對Teff細(xì)胞的影響尚不非常明確。使這一問題復(fù)雜化的是，在常規(guī)氧氣條件下，T細(xì)胞激活也會導(dǎo)致HIF-1轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)，因此了解缺氧增強(qiáng)HIF-1活性的影響的同時，評估HIF-1的單獨(dú)作用就變得更為復(fù)雜了。早期對CD8+Teff細(xì)胞的激活、分化和功能的體外研究表明，低氧可抑制細(xì)胞增殖和某些細(xì)胞因子的表達(dá)，但提高了細(xì)胞的裂解能力、活化標(biāo)志物和存活率。隨后的體內(nèi)研究表明，與暴露在環(huán)境氧氣壓力(20%)下的小鼠相比，暴露在亞大氣O2壓力（8%）下的小鼠在受到刀豆蛋白A（concanavalin A）攻擊后，其CD4+和CD8+脾臟T細(xì)胞的活化程度更差。其他研究表明，體外低氧暴露會導(dǎo)致代謝產(chǎn)物(S)-2-hydroxyglutarate (S-2-HG)在細(xì)胞內(nèi)積累，從而改變CD8+T細(xì)胞的活化和分化，抑制細(xì)胞因子的分泌和溶解細(xì)胞的能力，但有趣的是，將其轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)鼠模型中后，細(xì)胞增殖、長期存活和抗腫瘤反應(yīng)都會增強(qiáng)。先前的研究表明形成長壽命記憶CD8 + T細(xì)胞時需要氧化代謝和氧化代謝能力，與這一發(fā)現(xiàn)相反的是，在小鼠疫苗模型中，組成性的HIF-1α 活性（通過有條件地敲除HIF-1調(diào)節(jié)基因Vhl來實(shí)現(xiàn)）增強(qiáng)糖酵解活性后實(shí)際上有利于長壽效應(yīng)記憶細(xì)胞的形成。另有研究表明，低氧可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞上外切核苷酸酶（ectonucleotidases ）CD39和CD73的表達(dá)。這些酶將腫瘤微環(huán)境中的ATP分解成腺苷，腺苷是A2A和A2B嘌呤能受體的配體，廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞上，具有廣泛的免疫抑制作用，抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能和Teff細(xì)胞的增殖，而補(bǔ)充氧氣可通過下調(diào)腺苷信號通路來增強(qiáng)小鼠T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，低氧對抗腫瘤T細(xì)胞的影響是一個不斷發(fā)展的研究領(lǐng)域?？紤]到腫瘤中缺氧區(qū)的普遍存在以及缺氧對適應(yīng)性免疫反應(yīng)有著深遠(yuǎn)影響，進(jìn)一步的研究將有利于免疫治療領(lǐng)域。除了腺苷，癌細(xì)胞代謝產(chǎn)生的許多其他產(chǎn)物也會影響浸潤的T細(xì)胞(Fig 1和Fig 2)。在小鼠和人CD8+T細(xì)胞的體外研究中，腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外乳酸和H+離子水平的升高可以抑制T細(xì)胞的增殖、存活、細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。與標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)液相比，在高濃度的乳酸和H+條件下，小鼠CD8+T細(xì)胞的體外激活過程中，編碼關(guān)鍵Teff細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NFAT基因的上調(diào)過程會受到破壞。在小鼠體內(nèi)的研究表明，與用空載體轉(zhuǎn)染作為對照的黑色素瘤細(xì)胞相比，敲除LDHA基因的小鼠黑色素瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸更少，對免疫介導(dǎo)的腫瘤排斥反應(yīng)更敏感。與對照培養(yǎng)基相比，在乳酸和H+升高的情況下，激活的人效應(yīng)CD8+T細(xì)胞中的MAP激酶信號也嚴(yán)重受損。腫瘤內(nèi)特定氨基酸的積累也可以抑制Teff細(xì)胞的反應(yīng)。在這方面研究最充分的可能是色氨酸代謝物的影響，特別是犬尿氨酸，它是通過IDO1的活性產(chǎn)生的。與vehicle處理的對照組相比，犬尿氨酸作為T細(xì)胞上芳香烴受體的內(nèi)源性配體，在體外可引起活化的CD8+T細(xì)胞發(fā)生PD1共抑制通路的上調(diào)。在外源性犬尿氨酸處理的小鼠模型中，在腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞上也觀察到PD1表達(dá)上調(diào)。用犬尿氨酸處理后的荷瘤小鼠的腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和TNF更少。也有研究報道說癌細(xì)胞通過釋放腫瘤代謝物(R)-2-hydroxyglutarate (R-2-HG)來抑制T細(xì)胞的活性，這種代謝物可以抑制表觀遺傳雙加氧酶，如組蛋白去甲基酶，導(dǎo)致甲基化增加和轉(zhuǎn)錄修飾。體外實(shí)驗(yàn)研究表明IDH(異檸檬酸脫氫酶)突變型人腦膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的R-2-HG可被T細(xì)胞攝取，干擾活化的人CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖、T細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、NFAT活性和多胺的生物合成。在攜帶IDH突變膠質(zhì)瘤小鼠的腫瘤微環(huán)境中，R-2-HG抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)以及T細(xì)胞的遷移、增殖和細(xì)胞因子分泌。以上研究結(jié)果表明，腫瘤微環(huán)境中的腫瘤代謝物和免疫功能之間存在復(fù)雜的相互作用(Fig. 2)。高水平的細(xì)胞壞死會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中鉀含量的增加，從而限制T細(xì)胞效應(yīng)器的功能。在細(xì)胞質(zhì)中較低水平乙酰輔酶A的介導(dǎo)下，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的表觀遺傳重塑，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境內(nèi)Teff細(xì)胞的功能障礙。然而，這種功能失調(diào)的狀態(tài)具有豐富的T細(xì)胞干性特征。與干細(xì)胞狀態(tài)的誘導(dǎo)相一致，在高鉀條件下，Teff細(xì)胞在體外刺激和擴(kuò)增后，產(chǎn)生了能在體內(nèi)具有持久性、多能性和更高腫瘤清除能力特性的T細(xì)胞。腫瘤壞死和腫瘤微環(huán)境中固有代謝活性產(chǎn)生的T細(xì)胞抑制性代謝物形成了腫瘤免疫逃避的重要機(jī)制。由于NK細(xì)胞特別擅長在靶細(xì)胞MHC-I下調(diào)時對其進(jìn)行殺傷，而MHC-I下調(diào)是癌細(xì)胞常見的逃逸策略，因此它們構(gòu)成了先天性反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)成分。在體外用細(xì)胞因子(IL-12和IL-15)刺激NK細(xì)胞后，代謝中有氧糖酵解和OXPHOS通路可表達(dá)上調(diào)。而在體外NK細(xì)胞受刺激的過程中，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)的代謝變化需要SREBP轉(zhuǎn)錄因子。用藥物抑制SREBP活性可抑制體外代謝重編程、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，并降低過繼NK細(xì)胞小鼠模型的抗腫瘤反應(yīng)。有研究報道發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性SREBP抑制劑，如27-hydroxycholesterol，在腫瘤微環(huán)境中含量增加，這可能是抑制NK細(xì)胞的機(jī)制之一。小鼠中肺癌的進(jìn)展和TGFβ都與腫瘤相關(guān)NK細(xì)胞中果糖-1，6-二磷酸酶（FBP1）表達(dá)增加有關(guān)。FBP1是糖異生的關(guān)鍵酶，當(dāng)它被激活時，可強(qiáng)烈抑制NK細(xì)胞的糖酵解，導(dǎo)致其功能障礙和活性降低。在過繼細(xì)胞治療小鼠模型中，抑制FBP1足以重建糖酵解代謝，以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性，并提高抗腫瘤反應(yīng)。這些研究表明，通過抑制FBP1來挽救NK功能依賴于糖代謝的恢復(fù)，因?yàn)橛?-脫氧葡萄糖(2-DG)阻斷葡萄糖代謝可以阻止FBP1抑制引起的挽救效應(yīng)。2-DG本身也可導(dǎo)致NK細(xì)胞功能障礙，這一反應(yīng)提示抑制糖代謝可能對NK細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)有重要影響。腫瘤微環(huán)境內(nèi)的其他代謝紊亂也可能影響NK細(xì)胞的功能。例如，低水平的精氨酸會損害NK細(xì)胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生，低氧會抑制溶細(xì)胞的活性（cytolytic activity）。在體外研究中，人NK細(xì)胞激活受體，如NKp46和NKp30，在低氧或低精氨酸條件下也會被抑制。在另一項(xiàng)體外研究中，和腫瘤微環(huán)境類似的高乳酸和相關(guān)的低pH，也抑制了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子的產(chǎn)生和NFAT（Nuclear factor of activated T cells）信號的傳遞。最后，腫瘤微環(huán)境內(nèi)腺苷水平升高可強(qiáng)烈抑制NK細(xì)胞增殖和效應(yīng)器功能。其他先天細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞也在激活時啟動特定的代謝程序。早期的體外研究使用特定的細(xì)胞因子激活方案將巨噬細(xì)胞分為炎癥(M1)或免疫抑制(M2)表型，但很少有證據(jù)表明這些極化表型在體內(nèi)起著不同的作用。最近的研究發(fā)現(xiàn)了具有不同轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的巨噬細(xì)胞表型。也就是說，具有炎癥特性的巨噬細(xì)胞可以在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，因此研究關(guān)于體外衍生的“M1”巨噬細(xì)胞的代謝程序有重要意義。葡萄糖代謝是巨噬細(xì)胞炎癥表型的重要方面，在被Toll樣受體激動劑激活后，這些細(xì)胞表現(xiàn)出糖酵解基因表達(dá)增加，葡萄糖攝取水平升高，乳酸生成量增加，谷氨酰胺分泌增加。這種代謝重編程導(dǎo)致琥珀酸水平升高，從而通過穩(wěn)定HIF-1而增加炎癥細(xì)胞因子IL-1β的表達(dá)。炎癥巨噬細(xì)胞也特別依賴于PPP（Pentose phosphate pathway）來產(chǎn)生NADPH，13C-葡萄糖追蹤的研究證實(shí)，在細(xì)胞中激活炎癥表型后，通過該途徑的葡萄糖增加。NADPH作為氧化爆發(fā)（oxidative burst）的一部分，是產(chǎn)生高水平ROS所必需的，而氧化爆發(fā)是這些細(xì)胞的關(guān)鍵效應(yīng)機(jī)制。精氨酸也是促炎的“M1”巨噬細(xì)胞執(zhí)行功能時的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，因?yàn)樵隗w外研究中，與交替激活或“M2”極化的巨噬細(xì)胞相比，“M1”巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(INOS)。而INOS需要精氨酸來產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的一氧化氮，這是一種重要的抗癌反應(yīng)的促炎介質(zhì)。腫瘤微環(huán)境內(nèi)的特定營養(yǎng)缺陷，特別是葡萄糖和精氨酸，會嚴(yán)重限制這些細(xì)胞的新陳代謝和相關(guān)的效應(yīng)程序的活動。葡萄糖限制不僅會從整體上抑制糖酵解，而且可以抑制PPP活性和TCA循環(huán)功能，從而限制NADPH、ROS和琥珀酸的產(chǎn)生，所有這些都可以嚴(yán)重限制M1巨噬細(xì)胞的功能。支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)是，用2-DG抑制糖酵解可顯著減少巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞(DCs)是一類重要的抗原提呈細(xì)胞，參與抗腫瘤反應(yīng)，具有抗原交叉提呈能力的瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞已經(jīng)成為這一反應(yīng)的重要組成部分。一旦被激活，樹突狀細(xì)胞就會經(jīng)歷成熟過程，將抗原處理并呈遞給T細(xì)胞。這種反應(yīng)與一種代謝轉(zhuǎn)換相關(guān)，而這種轉(zhuǎn)換由HIF-1α對LPS活化的響應(yīng)，以及由PI3K-AKT途徑介導(dǎo)對Toll樣受體的刺激所介導(dǎo)。在DC激活過程中，這種從OXPHOS向糖酵解的轉(zhuǎn)變，對于DC的存活、刺激性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞的激活是至關(guān)重要的。而AMPK的藥理性激活促進(jìn)了線粒體的生物發(fā)生和氧化呼吸，可阻止DC的體外成熟。鑒于這種對有氧糖酵解的嚴(yán)重依賴，腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖競爭可能會顯著抑制DC的激活和活性，從而限制DC能促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)的能力。具有免疫抑制性的Treg細(xì)胞優(yōu)先依賴TCA循環(huán)功能和線粒體呼吸。雖然初步研究表明Treg細(xì)胞對FAO（脂肪酸β氧化）的依賴性不能解釋依托莫昔爾的非靶點(diǎn)效應(yīng)，但其他研究表明FAO確實(shí)促進(jìn)了Treg細(xì)胞中的OXPHOS過程，盡管它不是作為唯一的途徑。與Teff細(xì)胞相比，Treg細(xì)胞在體外攝取的葡萄糖減少，GLUT1表達(dá)水平降低。雖然糖酵解似乎在Treg細(xì)胞分化或長壽表型中并不起關(guān)鍵作用，但我們的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)報道了一組高活性的Treg細(xì)胞，稱為效應(yīng)Treg細(xì)胞，依賴于糖酵解的上調(diào)來實(shí)現(xiàn)最佳功能。因此，Treg細(xì)胞似乎在代謝上是靈活的，這可能允許它們在相對惡劣和不同的條件下生長，比如腫瘤微環(huán)境。另外，根據(jù)相關(guān)研究報道，Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子FOXP3通過抑制可促進(jìn)OXPHOS和NAD(H)氧化的MYC來對細(xì)胞代謝進(jìn)行重編程。在低糖和高乳酸的條件下，如腫瘤微環(huán)境中，對這種環(huán)境的適應(yīng)性成了這些免疫抑制細(xì)胞的代謝優(yōu)勢，允許Treg細(xì)胞在體外抵抗乳酸誘導(dǎo)的功能和增殖抑制(這一特性與Teff細(xì)胞不同)。在體外傾斜實(shí)驗(yàn)中，剝奪培養(yǎng)液中的葡萄糖或谷氨酰胺(導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)α-KG減少)可以改變CD4的分化，并有利于Treg細(xì)胞的發(fā)育。與Teff細(xì)胞相似，Treg細(xì)胞對缺氧的反應(yīng)并不完全清楚。低氧已被證明能促進(jìn)Treg細(xì)胞在細(xì)胞因子的介導(dǎo)下向腫瘤環(huán)境中的募集。其他研究已經(jīng)證明，F(xiàn)OXP3的轉(zhuǎn)錄本實(shí)際上是在HIF-1α誘導(dǎo)下上調(diào)的。此外，與野生型對照相比，敲除了Hif1的過繼轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞在小鼠模型中未能遷移到腦瘤中，這一效應(yīng)也在二氯乙酸處理的Treg細(xì)胞中觀察到，與vehicle處理的對照Treg細(xì)胞相比，二氯乙酸處理的Treg細(xì)胞的糖酵解受到抑制。有趣的是，在混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，通過Treg細(xì)胞上的腺苷受體A2A的低氧響應(yīng)性腺苷信號誘導(dǎo)了增殖，并顯著增強(qiáng)了免疫調(diào)節(jié)活性。相反的是，幾個研究小組已經(jīng)報道缺氧誘導(dǎo)的HIF-1α可以破壞Treg細(xì)胞的穩(wěn)定，缺氧可以通過HIF-1α分別與轉(zhuǎn)錄因子FOXP3和RoRγt直接相互作用來促進(jìn)TH17 CD4+T細(xì)胞生長。腫瘤微環(huán)境中獨(dú)特的氨基酸代謝也可以對Treg細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。IDO1在體外可以明顯地促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，這種作用似乎是色氨酸缺乏和下游代謝物(如犬尿氨酸)產(chǎn)生的次要作用。犬尿氨酸通過作為T細(xì)胞上芳香烴受體的內(nèi)源性配體，可誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá)FOXP3的Treg細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境中許多不適合Teff細(xì)胞的特性，它們要么使Treg細(xì)胞產(chǎn)生了很好的耐受性(針對乳酸和H+升高)，要么可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的反應(yīng)(例如，腺苷、犬尿氨酸積累和缺氧)（PS:太上老君把孫悟空放進(jìn)煉丹爐？？殺不死你的，將使你更強(qiáng)大）。盡管腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可以產(chǎn)生高度免疫抑制的表型，但研究目前已被確定為“M2”抗炎巨噬細(xì)胞亞群的代謝過程還是有意義的，其特征在免疫抑制性TAM中非常明顯。和Treg細(xì)胞一樣，M2巨噬細(xì)胞上調(diào)FAO和線粒體呼吸。雖然早期的研究表明FAO在M2巨噬細(xì)胞中是必需的，但沒有考慮CPT1A抑制劑etomoxir的非靶點(diǎn)效應(yīng)，仍通過過表達(dá)Pgc1α引物強(qiáng)制誘導(dǎo)FAO和線粒體的生物發(fā)生，使巨噬細(xì)胞具有免疫抑制表型，并強(qiáng)烈抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。M2巨噬細(xì)胞以不同于炎癥巨噬細(xì)胞的方式代謝氨基酸，M2巨噬細(xì)胞可表達(dá)高水平的精氨酸酶1(ARG1)，ARG1耗盡精氨酸并產(chǎn)生多胺，多胺是傷口愈合的重要介質(zhì)，但也具有高度的免疫抑制作用。另一組腫瘤相關(guān)的免疫抑制先天細(xì)胞，MDSCs，似乎具有高度的新陳代謝活性。與外周MDSCs相比，腫瘤相關(guān)MDSCs中的有氧糖酵解和OXPHOS均上調(diào)。在另一項(xiàng)研究中，與對照小鼠脾臟的中性粒細(xì)胞相比，來自荷瘤小鼠脾臟的粒細(xì)胞MDSCs也發(fā)生著有氧糖酵解和OXPHOS的上調(diào)。小鼠乳腺癌模型中MDSC的體外擴(kuò)增和在腫瘤微環(huán)境中的聚集可以通過使用2-DG阻斷糖酵解而減弱，這一現(xiàn)象可能是通過增加這些細(xì)胞中的ROS水平來實(shí)現(xiàn)的。腫瘤內(nèi)的缺氧區(qū)與巨噬細(xì)胞的聚集有關(guān)，巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的血管生成因子、有絲分裂因子和細(xì)胞因子來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。此外，缺氧可促進(jìn)免疫抑制巨噬細(xì)胞表型的產(chǎn)生。低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的腺苷可通過巨噬細(xì)胞上的A2A和A2B受體觸發(fā)信號，這兩種受體在體外均能增強(qiáng)免疫抑制巨噬細(xì)胞的分化和功能，并抑制促炎巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。培養(yǎng)物中較高水平的乳酸已被證明可促進(jìn)M2表型，上調(diào)ARG1的表達(dá)和多胺依賴的免疫抑制效應(yīng)。三陰性乳腺癌的高糖酵解率可促進(jìn)MDSC，而限制這些癌細(xì)胞的糖酵解則抑制癌細(xì)胞分泌粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，從而限制MDSC的發(fā)展。與常氧培養(yǎng)的MDSCs相比，體外缺氧使MDSCs傾向于具有免疫抑制特性的M2樣TAM表型。這一變化的機(jī)制核心是HIF-1α，因?yàn)樵谛∈蠛谏亓瞿Ｐ椭?，與野生型MDSCs相比，HIF1a基因敲除的MDSCs促進(jìn)腫瘤的生長。雖然Teff細(xì)胞的激活、增殖和功能可以通過抑制許多代謝途徑來減弱，但其他屬性，如長期生存能力或重新刺激時的效應(yīng)功能，可能會得到增強(qiáng)。雖然用2-DG抑制糖酵解代謝會抑制Teff細(xì)胞的生成，但它也能使T細(xì)胞向長壽的記憶樣表型轉(zhuǎn)化。在回輸治療腫瘤之前，在體外T細(xì)胞的活化和擴(kuò)增過程中阻斷糖酵解，不僅可以提高抗腫瘤T細(xì)胞的存活率，還可以改善細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞毒性。CD8+Teff細(xì)胞對AKT抑制、谷氨酰胺阻斷、缺氧、補(bǔ)充精氨酸和補(bǔ)充鉀的反應(yīng)也有類似的現(xiàn)象。代謝有可能對癌癥和免疫反應(yīng)產(chǎn)生不同的影響。例如，醋酸代謝可以挽救受葡萄糖限制影響的CD8+Teff細(xì)胞功能。此外，我們的研究團(tuán)隊最近證明了這一途徑在谷氨酰胺被阻斷的CD8+T細(xì)胞中維持代謝穩(wěn)態(tài)方面的重要性。這些發(fā)現(xiàn)可能意味著一種普遍的治療策略，因?yàn)樽柚故褂玫湫偷拇x燃料，如葡萄糖或谷氨酰胺，可能會使一些癌癥的代謝過程受到破壞，但可能會使抗腫瘤T細(xì)胞保持代謝的完整和功能，因?yàn)樗鼈冇心芰κ褂锰娲鷣碓矗绱姿帷?/span>雖然特定的代謝干預(yù)可以在藥理學(xué)上作為檢查點(diǎn)封閉的輔助手段（Table 2），但這些干預(yù)可能更加適用于CAR T細(xì)胞治療，在CAR T細(xì)胞治療中，對代謝途徑的操作可以通過遺傳手段來精確控制（Box 2）。因此，在特定的免疫細(xì)胞亞群和功能范圍內(nèi)，有必要進(jìn)一步對代謝的靈活性進(jìn)行研究。確定免疫檢查點(diǎn)治療的代謝反應(yīng)和治療有效的代謝決定因素具有重要意義。已有的幾項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)信號可以調(diào)節(jié)代謝活動。例如，癌細(xì)胞PDL1的表達(dá)可以驅(qū)動癌細(xì)胞中Akt-mTOR的激活和糖酵解，增加葡萄糖的攝取，并增強(qiáng)與T細(xì)胞競爭獲取葡萄糖的能力。在人的胃癌組織中，T細(xì)胞中的CD155-TIGIT信號抑制了葡萄糖的攝取、乳酸的產(chǎn)生以及糖酵解酶GLUT1和HK2的表達(dá)。相反，與對照T細(xì)胞相比，共刺激通路GITR的激動劑廣泛增加了T細(xì)胞的代謝活性和增殖。在體外，激活的人類T細(xì)胞上的PD1和CTLA4信號抑制了代謝途徑，如與T細(xì)胞激活相關(guān)的有氧糖酵解。為此，將代謝抑制劑(Table 2)與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用有望提高檢查點(diǎn)封鎖的效果。在小鼠模型中，通過抑制谷氨酰胺代謝來靶向腫瘤代謝，可以抑制腫瘤生長，并使腫瘤微環(huán)境更有利于抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生長。此外，代謝重編程后的T細(xì)胞所產(chǎn)生的殺傷力更強(qiáng)、持續(xù)時間更長的記憶細(xì)胞可能會改善它們對檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。最近聯(lián)合使用抗葉酸藥物，培美曲塞，和抗PDL1免疫檢查點(diǎn)阻滯劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)預(yù)示了這一點(diǎn)。培美曲塞除了具有直接的抗腫瘤作用外，還增強(qiáng)了抗腫瘤CD8+T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞的免疫性細(xì)胞死亡以觸發(fā)免疫反應(yīng)。
雖然許多免疫代謝的基礎(chǔ)都是通過對癌癥代謝的觀察來了解的，但很明顯，癌癥和免疫代謝重新編程之間存在著明顯的區(qū)別，這些差異提供了靶向代謝通路的機(jī)會，可以將其作為提高免疫治療效果的一種手段(Fig. 3)。這樣的方法可以通過許多不同的策略來實(shí)現(xiàn)，這些措施包括靶向腫瘤代謝過程以抑制腫瘤生長和改變腫瘤微環(huán)境，靶向抑制性免疫細(xì)胞的代謝以抑制其功能，以及靶向效應(yīng)細(xì)胞的代謝以增強(qiáng)腫瘤殺傷力。同樣，在過繼細(xì)胞回輸治療之前對T細(xì)胞代謝途徑進(jìn)行體外藥理學(xué)干預(yù)或基因重編程提供了極大的增強(qiáng)細(xì)胞功能的機(jī)會，其中可能包括延長細(xì)胞壽命或增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能(Box 2)。未來的研究應(yīng)該開始集中在腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的代謝相互依賴關(guān)系上。除了營養(yǎng)耗竭和代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生可以在一定程度上抑制免疫反應(yīng)外，癌細(xì)胞還可以與腫瘤微環(huán)境內(nèi)的其他細(xì)胞進(jìn)行代謝的crosstalk，在這種情況下，代謝程序可以被誘導(dǎo)和協(xié)同選擇，以促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展。據(jù)報道，胰腺星狀細(xì)胞可以為癌細(xì)胞提供丙氨酸，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，骨髓基質(zhì)細(xì)胞可提供半胱氨酸以促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的存活。在另一項(xiàng)研究中，癌細(xì)胞的谷氨酰胺代謝過程中產(chǎn)生的氨可通過腫瘤微環(huán)境擴(kuò)散，并觸發(fā)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的自噬，進(jìn)而提供蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物，如谷氨酰胺本身，以進(jìn)一步支持癌細(xì)胞的新陳代謝。重要的是要了解逃避免疫反應(yīng)的癌癥是否以及通過何種機(jī)制選擇/影響免疫細(xì)胞的代謝機(jī)制，并從其顯著的代謝靈活性中受益。
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