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在2016年中原心臟病學(xué)大會(huì)中，來(lái)自河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科的徐予教授帶來(lái)了題為“NT-proBNP的臨床應(yīng)用及進(jìn)展”的精彩報(bào)告

一、NT-proBNP生物學(xué)特征

B 型利鈉肽的合成釋放與清除

[1]

下面來(lái)看一下跟我們產(chǎn)品最相關(guān)的B型利鈉肽的合成與釋放過(guò)程。

◆在人的心室細(xì)胞里面最早的成分是pre-proBNP，一個(gè)134個(gè)氨基酸的多肽。當(dāng)心室壁受到的過(guò)度壓強(qiáng)負(fù)荷時(shí)，心室壁細(xì)胞會(huì)分泌pre-proBNP（ B型利鈉肽原前體）到血液里面去變?yōu)閜roBNP，在內(nèi)切酶的作用下proBNP可以一切為二，一個(gè)長(zhǎng)肽鏈76個(gè)氨基酸的NT-proBNP（N末端B型利鈉肽原），另一個(gè)是短肽鏈32個(gè)氨基酸的BNP（ B型利鈉肽），BNP參與體內(nèi)主要代謝。而NT-proBNP作為這個(gè)過(guò)程的代謝產(chǎn)物，沒(méi)有生物學(xué)活性。

◆BNP會(huì)由腎臟、NP受體、及中性肽鏈內(nèi)切酶清除；NT-proBNP在高血流量的器官床內(nèi)被清除（肌肉，肝臟，腎臟等），而不僅僅是在腎臟清除（先前的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)）；腎臟對(duì)BNP和NT-proBNP的清除能力相當(dāng)。由于具有活性，BNP在體內(nèi)半衰期只有20分鐘；而NT-proBNP，由于沒(méi)有活性，體內(nèi)半衰期有1－2小時(shí)。

◆目前用于臨床檢測(cè)的BNP包括BNP和NT-proBNP兩種。雖然兩者有相同的來(lái)源，但其生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義并不完全相同。 BNP和NT-proBNP的調(diào)節(jié)是基因水平上的調(diào)節(jié)。心肌細(xì)胞受到刺激以后，產(chǎn)生初始基因產(chǎn)物前BNP前體（pre-proBNP） 然后被蛋白酶切掉一個(gè)含26個(gè)氨基酸的片斷（脫去N端的信號(hào)肽）,該肽的一個(gè)26氨基信號(hào)肽被立即去除，形成含108個(gè)氨基酸的的BNP前體（proBNP）,后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有76個(gè)氨基酸、無(wú)生物活性的NT-proBNP和含有32個(gè)氨基酸、有活性的BNP。BNP的清除主要通過(guò)與BNP清除受體結(jié)合，而NT-proBNP則主要由腎小球?yàn)V過(guò)，因此其血濃度受腎功能影響大于BNP。

NT-proBNP與BNP的區(qū)別

◆而在這個(gè)過(guò)程中所產(chǎn)生的沒(méi)有生物學(xué)活性的NT-proBNP和BNP都有很多不同的地方。由于無(wú)生物活性,所以其穩(wěn)定性非常好.既不受藥物的影響,如新活素I,這是影響并且其保存要求也非常的低,無(wú)論是常溫還是低溫保存,對(duì)其結(jié)果都沒(méi)有多大的影響。而B(niǎo)NP穩(wěn)定性差,在室溫下只能保存24H

◆從結(jié)果檢測(cè)可比性,NT-proBNP只能在羅氏的檢測(cè)平臺(tái)上做,各個(gè)醫(yī)院在羅氏的檢測(cè)平臺(tái)上的結(jié)果基本上都是一致的.而B(niǎo)NP的廠家眾多,不同公司的檢測(cè)方法和位點(diǎn)不全相同,因此各個(gè)醫(yī)院的檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有可比性

◆而對(duì)于臨床應(yīng)用而說(shuō),目前許多公布的文章和研究也都證實(shí)NT-proBNP對(duì)于早期心衰檢測(cè)的敏感性是優(yōu)于BNP的,而對(duì)于中期的以及重度的心衰,NT-proBNP和BNP都能廣泛的用于心衰的診斷

◆而偱證醫(yī)學(xué)的證據(jù)上也顯示了,NT-proBNP不管是在治療和診斷上的證據(jù)都非常的多,偱證醫(yī)學(xué)的證據(jù)也都非常的充分.接受重組人BNP治療的心衰患者，對(duì)BNP和NT-proBNP 變化的監(jiān)測(cè)：

BNP: - 治療過(guò)程中明顯升高，不能反應(yīng)體內(nèi)分泌BNP濃度， 治療結(jié)束后2小時(shí)才低于基線。

NT-proBNP: - 治療中12小時(shí)即可以明顯低于基線水平，反映治療效果  - 治療結(jié)束24小時(shí)可以達(dá)到最大程度的降低

二、NT-proBNP對(duì)急性心衰的診斷和預(yù)后評(píng)估

NT-proBNP 協(xié)助臨床急性心衰診斷

（2014中國(guó)心衰指南 I類推薦，A級(jí)證據(jù)）

[2]

急性呼吸困難心衰診斷 NT-proBNP對(duì)于男性和女性同樣有效 

如下匯總了NT-proBNP診斷心衰的“排除”和“確認(rèn)”截?cái)嘀担?014中國(guó)心衰指南 I類推薦，A級(jí)證據(jù)。 

NT-proBNP，結(jié)合醫(yī)生的臨床判斷，可進(jìn)一步提升了診斷的準(zhǔn)確性。

NT-proBNP＋臨床判斷，提升診斷效率；

[3][4]

NT-proBNP用于急性心衰的診斷

[5]

Thus, rather than a one-step, “one size fits all” approach for use, the optimal way to consider NT-proBNP is as a continuous variable, across the entire range of diagnostic and prognostic possibilities: for those with very low values (e.g. <300 ng/l)="" heart="" failure="" is="" very="" unlikely="" and="" prognosis="" is="" excellent,="" while="" at="" the="" other="" end="" of="" the="" spectrum,="" higher="" values="" are="" associated="" with="" higher="" likelihood="" for="" heart="" failure,="" and="" worse="" outcomes.=""  for="" those="" in="" the="" grey="" zone,="" the="" correct="" diagnosis="" of="" heart="" failure="" depends="" on="" clinical="" correlation,="" and="" outcomes="" are="">

灰區(qū)值 ：定義為在排除心衰和診斷心衰之間的范圍，需要鑒別的非心臟性呼吸困難病因包括COPD，肺炎，哮喘，肺癌并發(fā)癥，肺栓塞，間質(zhì)性肺病等。 

2016 ESC指南中，NT-proBNP在診斷急性心衰中的地位不變

[6]

MR-proANP中段心房鈉脲肽前體

NT-proBNP連續(xù)檢測(cè)可更好判斷急性心衰預(yù)后

（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）

三、NT-proBNP用于慢性心衰管理

NT-proBNP有助于慢性心衰患者的臨床評(píng)估

[2]

2014心衰指南推薦血漿NT-proBNP為慢性心衰患者的常規(guī)檢查（I類，A級(jí)）

◆可用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷

— NT-proBNP＜125 ng/L時(shí)不支持慢性心衰診斷

— 敏感性和特異性低于急性心衰時(shí)

2016 ESC指南中，用NT-proBNP診斷慢性心衰的截止值不變

心衰診斷流程

[6]

NT-proBNP與慢性心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)

隨著LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐漸升高

[7]

NT-proBNP與慢性心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著LVEF的降低、LVIDd的升高，NT-proBNP水平逐漸升高。

NT-proBNP與慢性心衰預(yù)后相關(guān)

NT-proBNP越高，患者死亡、心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)就越高

[6]

mortality死亡率 morbidity發(fā)病率。

按NT-proBNP十分位劃分患者，均顯示NT-proBNP較高的患者有更高的心衰發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)（P<>

連續(xù)監(jiān)測(cè)NT-proBNP可判斷慢性心衰預(yù)后情況

[8]

連續(xù)監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平，有助于評(píng)估慢性心衰患者的預(yù)后情況。

NT-proBNP維持在低水平、或者從高水平降至低水平的患者，其死亡率和心衰住院率均顯著好于NT-proBNP維持在高水平、或者由低變高的患者。

1000ng/L 是區(qū)分NT-proBNP高低水平的很好閾值。

用于慢性心衰患者治療效果的評(píng)估（2014心衰指南 IIa類推薦，B級(jí)證據(jù)）

[9]

◆動(dòng)態(tài)測(cè)定利鈉肽能否用來(lái)指導(dǎo)心衰治療，尚有爭(zhēng)論，臨床研究的結(jié)果也不一致

◆中等質(zhì)量證據(jù)顯示利鈉肽指導(dǎo)治療可以降低＜75歲患者的死亡率，降低中期◆（9-15個(gè)月）心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，故可作為評(píng)價(jià)治療效果的一種輔助方法（IIa類，B級(jí)）

◆需注意，某些晚期心衰患者利鈉肽水平可能正常，或因肥胖及HF-PEF存在假性正常

◆聯(lián)合多項(xiàng)生物指標(biāo)檢測(cè)的策略可能對(duì)指導(dǎo)心衰治療有益

— 動(dòng)態(tài)測(cè)定利鈉肽能否用來(lái)指導(dǎo)心衰治療，尚有爭(zhēng)論，臨床研究的結(jié)果也不一致；

— 中等質(zhì)量證據(jù)顯示利鈉肽指導(dǎo)治療可以降低＜75歲患者的死亡率，降低中期（9-15個(gè)月）心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，故可作為評(píng)價(jià)治療效果的一種輔助方法（IIa類，B級(jí)）

BNP/NT-proBNP用于監(jiān)測(cè)評(píng)估慢性心衰

BNP/NT-proBNP在心衰的診斷與鑒別診斷、危險(xiǎn)分層和評(píng)估預(yù)后的臨床價(jià)值已獲得充分肯定，但其能否指導(dǎo)治療，臨床研究結(jié)果并不一致，專家意見(jiàn)有分歧！

◆新指南推薦BNP/NT-proBNP治療后較治療前的基線水平降幅≥30%作為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，如未達(dá)到，即便臨床指標(biāo)有改善，仍應(yīng)列為療效不滿意，需繼續(xù)加強(qiáng)治療包括增加藥物種類或提高藥物劑量。

◆新指南也強(qiáng)調(diào)臨床評(píng)估仍是主要、基本的，BNP/NT-proBNP評(píng)估只是作為臨床評(píng)估的一種補(bǔ)充和輔助方法。

新指南指2014年中國(guó)指南

四、影響NT-proBNP/BNP水平的常見(jiàn)因素

急診中如何解讀NT-proBNP值“假性”升高

[5]

Key messages;

To date, many factors/disease processes cause myocardial stress, strain, or stretch. Multiple publications have addresed the prognostic role of NPs in various conditions. 

急診中如何解讀NT-proBNP值腎功能不全患者 急性心衰納入截?cái)嘀?200 ng/L （2014心衰指南，I類推薦，A級(jí)證據(jù)）

[10][11][12]

對(duì)腎功能不全的疑似心衰患者，確認(rèn)診斷心衰的截?cái)嘀到ㄗh1200ng/L。（2014心衰指南，I類推薦，A級(jí)證據(jù)）。CrCl內(nèi)生肌酐清除率; 

急診中如何解讀NT-proBNP值

肥胖患者

肥胖患者NT-proBNP水平低于正常個(gè)體，與體重指數(shù)（BMI）負(fù)相關(guān)[13]。

現(xiàn)有截?cái)嘀?，?duì)疑似心衰的肥胖患者仍具有很好的診斷價(jià)值[14][15]。

Key message:

Although rare, false negative NT-proBNP results are occasionally encountered.  This is defined as an NT-proBNP below 300 ng/L in the presence of heart failure.  This may be seen in situations of mild heart failure, right heart failure, heart failure of short duration, or heart failure in those with high BMI.  Despite the vexing nature of this situation, when present, it usually portends a good HF prognosis.

急診中如何解讀NT-proBNP值

高齡患者

210 例，≥ 85 歲高齡老年；360 例年齡 65-84歲的一般，均因呼吸困難到急診就診；分析其診斷閾值；

[16]

急診中如何解讀NT-proBNP值

HFpEF患者

對(duì)與HFpEF，NT-proBNP依然具有很好的診斷表現(xiàn)；

NT-proBNP比BNP出現(xiàn)更少的假陰性

[17]

急診中如何解讀NT-proBNP值房顫患者

[18]

◆心衰合并房顫患者中，NT-proBNP與房顫未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性；

◆非心衰的房顫患者， NT-proBNP水平偏高；

◆合并房顫時(shí)，會(huì)導(dǎo)致NT-proBNP診斷性能下降；

治療藥物的影響

◆治療藥物的影響凡是參與促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素等，都會(huì)引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平升高。

◆此類激素的拮抗劑如ACEI抑制劑、ARB、β受體阻滯劑、利尿劑和胺碘酮等可引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平降低。

◆洋地黃類藥物會(huì)使其升高。

◆NT-proBNP檢測(cè)不受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。

心衰治療的影響

其他分析前影響因素

◆飲食習(xí)慣（鈉的攝入）會(huì)影響鈉尿肽的量

—正常個(gè)體每日鈉攝入量如從平均171 mmol/d,增加至503 mmol/d， 5天后可導(dǎo)致：

—BNP：升高53%

—NT-proBNP：升高53%

◆心率的變化可影響鈉尿肽水平

 —BNP:  心率每min增加10次可引起B(yǎng)NP濃度降低9%

— NT-proBNP: 心率每min增加10次, NT-proBNP濃度降低15%

◆月經(jīng)周期中鈉尿肽的量出現(xiàn)變化

◆妊娠后期、臨產(chǎn)前以及腎臟功能不全時(shí)，鈉尿肽的量可增高

◆激素替代治療（HRT）影響鈉尿肽的量

◆激素類/化學(xué)干擾物的影響

五、NT-proBNP的最新研究進(jìn)展

NT-proBNP對(duì)膿毒癥患者心衰的診斷

◆膿毒癥常伴有心血管功能異常，因而有必要及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)

◆對(duì)我國(guó)211例膿毒癥未成年人及126例正常未成年人對(duì)照開(kāi)展的研究表明，NT-proBNP可有效診斷未成年膿毒癥患者的心衰

◆此研究將膿毒癥患兒分為心衰組（N=66）和無(wú)心衰組（N=145），盲法測(cè)定其血漿NT-proBNP水平。心衰組、無(wú)心衰組及正常組的中位NT-proBNP水平分別為3640、656和226 ng/L。經(jīng)受試者工作特征曲線分析，得到膿毒癥患兒診斷心衰的臨界值為1268 ng/L，敏感性0.900，特異性0.924

◆此研究結(jié)果表明，在未成年膿毒癥患者中，NT-proBNP 仍可作為心衰診斷的有力生物標(biāo)志物

[19]

NT-proBNP對(duì)心衰預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

[20]

◆英國(guó)學(xué)者Soren L.等對(duì)I-RESERVE試驗(yàn)中射血分?jǐn)?shù)保留性心衰（HFpEF）患者的NT-proBNP水平與心血管不良事件的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)

◆此研究共納入2767例HFpEF患者。復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)為心血管死亡及心衰住院。NT-proBNP較高患者的不良事件發(fā)生率為11.51/100人-年，而NT-proBNP較低的患者僅為3.04/100人-年。前者與后者相比，HR為3.19, 95% CI 2.68-3.80。聯(lián)合近6月內(nèi)心衰住院的情況，這一差異更顯著：NT-proBNP低且近期無(wú)心衰住院的患者（1187 例）的不良事件發(fā)生率為2.43/100人-年，而NT-proBNP高且近期有心衰住院的患者（523例）則高達(dá)17.79/100人-年，HR=6.18, 95% CI 4.96-7.69

◆這些結(jié)果表明，基線NT-proBNP與HFpEF患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，且當(dāng)患者近期存在心衰住院史時(shí)，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高

[21]

◆為明確在射血分?jǐn)?shù)保留性心衰及射血分?jǐn)?shù)下降性心衰（HFrEF）中NT-proBNP的預(yù)測(cè)效力是否有所不同，韓國(guó)學(xué)者Si-Hyuck Kang等對(duì)韓國(guó)心衰注冊(cè)研究（KorHF）中納入的患者展開(kāi)了研究

◆KorHF為一多中心前瞻性隊(duì)列，納入的是急性心衰住院患者，HFpEF患者528例，HFrEF患者1142例。HFpEF定義為L(zhǎng)VEF≥50%，HFrEF定義為L(zhǎng)VEF≤40%。主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)的全因死亡，次要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)全因死亡或心衰再入院的復(fù)合終點(diǎn)。HFpEF患者入院時(shí)的中位NT-proBNP水平為2723 ng/L，顯著低于HFrEF患者的5644 ng/L。12 個(gè)月時(shí)，兩組的主要終點(diǎn)（88.4% vs 86.9%, P=0.471）和次要終點(diǎn)（73.8% vs 70.6%, P=0.225）均無(wú)顯著差異；按NT-proBNP四分位劃分患者，不論HFpEF還是HFrEF患者，K-M生存曲線分析均顯示NT-proBNP較高的患者有更高的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（P<>◆這種NT-proBNP與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系在兩類心衰患者間沒(méi)有差異

這些結(jié)果提示，不論HFpEF還是HFrEF，NT-proBNP均可有效預(yù)測(cè)短期預(yù)后

[22]

◆Soren L.等的另一項(xiàng)研究評(píng)估了同一臨床試驗(yàn)中2612例HFpEF患者NT-proBNP變化值與心血管不良事件的聯(lián)系

◆此研究比較了入組6個(gè)月后NT-proBNP較基線時(shí)的變化值，復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)仍為心血管死亡及心衰住院。6 個(gè)月后，有499例患者死亡，其中343例為心血管死亡；心血管死亡或心衰住院患者共603例。中位隨訪期為49.5月。經(jīng)校正后，與NT-proBNP不發(fā)生變化的患者相比，NT-proBNP上升1000 pg/mL可使心血管不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)翻倍；而NT-proBNP下降1000 pg/mL則與較低的心血管不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。將患者根據(jù)NT-proBNP的變化模式分為低-低（基線及6個(gè)月后均低于446 pg/mL）、低-高、高-高、高-低四類后繼續(xù)分析顯示，低-高組患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)是低-低組的2倍，高-高組的風(fēng)險(xiǎn)上升至約1.6倍，而高-低組與低-低組的風(fēng)險(xiǎn)則無(wú)顯著性差異

◆這一結(jié)果進(jìn)一步表明，除了基線水平外，NT-proBNP的變化情況也可有效預(yù)測(cè)HFpEF患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，NT-proBNP升高與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)

六、結(jié)  語(yǔ)

◆NT-proBNP在急慢性心力衰竭診斷、預(yù)后判斷和治療評(píng)估中均有很高的價(jià)值

◆在急慢性心力衰竭診治過(guò)程中，臨床評(píng)估仍是主要、基本的。應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、心電圖、 胸片和超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)行多指標(biāo)的綜合判斷，才能提高我們的診治水平。

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