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戈沙妥珠單抗具有哪些獨特屬性？答題闖關(guān)練習助您快速掌握！

作為全球首創(chuàng)且目前唯一的Trop-2 ADC藥物（Trop-2，人類滋養(yǎng)層細胞表面抗原2；ADC，抗體藥物偶聯(lián)物），戈沙妥珠單抗已于2021年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于接受過至少2種系統(tǒng)治療（其中至少1種為診斷轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的局部不可切除或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）和既往接受過含鉑方案以及PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。多項國內(nèi)外權(quán)威指南[美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN），美國臨床腫瘤學會（ASCO），中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會（CBCS指南），歐洲腫瘤內(nèi)科學會轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者診斷、分期和治療的臨床實踐指南（ESMO-MBC指南），第六版晚期乳腺癌國際共識指南（ABC6）等]已將戈沙妥珠單抗納入了最新推薦。2021年5月，戈沙妥珠單抗在中國的生物制品上市許可申請獲得受理，隨后被納入優(yōu)先審評品種，用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）。此外，戈沙妥珠單抗在早期乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）一線、二線及以上治療的多項臨床研究正在進行中。這將為戈沙妥珠單抗的使用提供更多循證醫(yī)學證據(jù)和實踐參考，為乳腺癌患者和其他潛在適應癥患者帶來更多更好的治療選擇。

戈沙妥珠單抗能受到如此大的青睞，與它的研發(fā)背景、獨特的結(jié)構(gòu)組成和作用機制、臨床療效以及應用前景密不可分。為了讓更多醫(yī)療專業(yè)人士能對這款重磅創(chuàng)新藥物有更加深入的了解，“醫(yī)學界”推出了一款針對Trop-2 ADC的闖關(guān)游戲，現(xiàn)特對相關(guān)知識點先進行詳細梳理，期待您闖關(guān)成功。

TNBC治療現(xiàn)狀不容樂觀，亟需探索新的有效治療手段

TNBC是指病理染色報告中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體 2（ HER2）均呈現(xiàn)陰性的乳腺癌亞型，約占乳腺癌的15%。與侵襲性腫瘤生物學和不良預后相關(guān)，其死亡率高、易復發(fā)，對激素和靶向治療都不敏感，全身標準治療手段仍以化療為主，屬于目前乳腺癌治療中最為棘手的一種亞型。

盡管近年來，靶向治療、免疫治療在晚期TNBC治療領(lǐng)域取得了一些進展，但是其中靶向藥物PARP抑制劑，僅針對攜帶胚系BRCA的晚期TNBC患者，治療前還需要進行靶點檢測。而大多數(shù)mTNBC患者接受免疫聯(lián)合化療的一線治療后會發(fā)生疾病進展，后續(xù)標準治療選擇僅限于化療。研究表明對于經(jīng)治的mTNBC患者，標準化療的緩解率較低，僅為10%-15%，無進展生存期（PFS）較短，僅為2-3個月。總的來說，在過去20年中，mTNBC患者的總生存期（OS）并沒有顯著變化，且后線治療選擇較為有限，亟需探索新的有效治療方案^[1,2]。

獨特結(jié)構(gòu)設(shè)計及作用機制是戈沙妥珠單抗革新TNBC治療局面的關(guān)鍵

隨著ADC藥物在乳腺癌治療領(lǐng)域的興起，TNBC的治療迎來了希望的曙光。戈沙妥珠單抗是全球首個被批準的靶向Trop-2的ADC，其中Trop-2靶抗原是一種跨膜糖蛋白，既在細胞膜表面表達，又可以內(nèi)化單克隆抗體，在mTNBC中的表達也高達88%，而在正常組織中表達相對較低，是一種理想的ADC藥物靶點^[3]。

▌在藥物組成上：

1.戈沙妥珠單抗采用了特異性靶向Trop-2的人源化IgG1單克隆抗體——hRS7。hRS7不僅與Trop-2的親和力較強，而且免疫原性低、穩(wěn)定性高、半衰期長。

2.采用可裂解的CL2A連接子，CL2A和SN-38之間的連接對特定pH條件敏感，在循環(huán)系統(tǒng)中不易水解，能降低嚴重的系統(tǒng)毒副作用。并且偶聯(lián)方式為半胱氨酸偶聯(lián)，即抗體的4個鏈間二硫鍵被還原后，最多會有8個巰基位點發(fā)生偶聯(lián)反應，因而得到的ADC產(chǎn)物異質(zhì)性小、均一性高?；诖耍晟惩字閱慰沟钠骄幬锟贵w比（DAR）可高達7.6，即單個抗體可以偶聯(lián)近8個載藥，能極大程度地提高腫瘤殺傷效應。

3.戈沙妥珠單抗采用拓撲異構(gòu)酶I抑制劑——SN-38作為載藥。SN-38是化療藥物伊立替康的活性代謝物，其活性是伊立替康的1000倍，在ADC藥物采用的載藥中屬于中等毒性。并且與臨床常用化療藥物以及采用微管蛋白抑制劑作為載藥的ADC藥物的腫瘤殺傷機制不同，能有效避免交叉耐藥^[3-7]。

戈沙妥珠單抗治療mTNBC療效顯著，安全可控

戈沙妥珠單抗治療mTNBC的臨床療效也得到了有力的驗證。ASCENT是一項國際多中心、隨機、對照、III期臨床試驗，研究納入了529例先前接受≥2線（無上限）標準化療方案[包含（新）輔助化療后12個月內(nèi)復發(fā)進展，并接受了一種針對轉(zhuǎn)移性疾病治療方案的mTNBC患者]，并且100%的患者既往接受過一種紫杉類藥物治療，隨機分配至戈沙妥珠單抗組和單藥化療組（艾立布林、長春瑞濱、吉西他濱和卡培他濱）。主要研究終點為PFS，次要終點包括OS、客觀緩解率（ORR）、安全性等。

結(jié)果表明，在無腦轉(zhuǎn)移患者（468例）中，戈沙妥珠單抗相比單藥化療，能將中位PFS顯著延長至5.6個月，疾病進展風險下降59%，且戈沙妥珠單抗為不同亞組的患者均帶來了PFS獲益；顯著延長中位OS至12.1個月，死亡風險下降52%；且ORR高達35%，是化療組的7倍；中位緩解持續(xù)時間（DoR）則長達6.3個月?？傮w療效十分顯著，能實現(xiàn)患者全面獲益。且在安全性方面，戈沙妥珠單抗耐受性良好，因不良事件降低劑量和停止治療的發(fā)生率較低，無治療相關(guān)死亡病例，常見不良反應為骨髓抑制和腹瀉，可控易管理^[1]。

戈沙妥珠單抗不斷拓展乳腺癌探索邊界，并在尿路上皮癌領(lǐng)域展現(xiàn)卓越實力

值得一提的是，戈沙妥珠單抗還在包括HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療領(lǐng)域積極探索，并且將治療線數(shù)前移，在晚期一線及二線、早期乳腺癌治療領(lǐng)域開展系列臨床試驗。此外，得益于強效的抗腫瘤效應，戈沙妥珠單抗不僅在乳腺癌治療領(lǐng)域取得了令人稱贊的成績，在尿路上皮癌治療領(lǐng)域同樣表現(xiàn)卓越。

尿路上皮癌是一種起源于尿路上皮細胞的惡性腫瘤，好發(fā)于由尿道、膀胱、輸尿管、腎盂等器官組成的泌尿系統(tǒng)。尿路上皮癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的5年生存率僅約為4.6%。尤其對于經(jīng)鉑類化療和免疫檢查點抑制劑治療失敗的尿路上皮癌患者，亟需新的治療方案^[8,9]。而II期TROPHY-U-01 Cohort1試驗^[10]表明，戈沙妥珠單抗針對既往接受過一種含鉑化療和免疫檢查點抑制劑治療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，中位PFS可長達5.4個月，中位OS長達10.5個月，ORR達27%，無疑為晚期尿路上皮癌患者帶來了巨大的生存希望?；诖搜芯康耐黄?，F(xiàn)DA加速批準戈沙妥珠單抗用于晚期尿路上皮癌患者的三線及以上治療。

通過閱讀上述知識點，相信您對于Trop-2靶向ADC藥物的相關(guān)概念有了一定程度的了解，那么快來闖關(guān)測試一下吧！

參考文獻：

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[3]Seligson JM, Patron AM, Berger MJ, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy: An Antibody-Drug Conjugate for the Treatment of Refractory, Metastatic, Triple-Negative Breast Cancer. Ann Pharmacother. 2021 Jul;55(7):921-931.

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[8]Cumberbatch MGK, Noon AP. Epidemiology, etiology and screening of bladder cancer. Transl-Androl-Urol. 2019;8(1):5–11. doi:10.21037/tau.2018.09.11

[9]Chinese guidelines for diagnosis and treatment of urothelial carcinoma of bladder 2018 (English version). Chin J Cancer Res . 2019 Feb;31(1):49-66.

[10]Loriot Y, et al. 2020 ESMO, LAB24.

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點