免疫療法為腫瘤治療帶來了一次大變革，然而臨床上仍有大量的患者不能從免疫治療中獲益。
研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤中T細(xì)胞的浸潤少時，腫瘤往往會對免疫治療不敏感，這些腫瘤被稱為“冷”腫瘤。
因此，尋找將“冷”腫瘤變“熱”的方法，也成為了近年來免疫治療研究的熱門方向。
近日，來自瑞士洛桑大學(xué)路德維希癌癥研究所的George Coukos團(tuán)隊在Cancer Discovery期刊發(fā)表重要研究成果[1]，他們發(fā)現(xiàn)低劑量放療能夠促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤，將“冷腫瘤”變“熱”，進(jìn)而增強免疫治療的效果。
論文首頁截圖
實際上，在這項研究之前，已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)高劑量放療可以通過多種機制增強免疫反應(yīng)。然而并不是所有腫瘤都適合高劑量放療，例如卵巢癌在腹膜腔中彌漫性擴散的特征，使得高劑量放療有較大的風(fēng)險。
為了研究低劑量全腹放療（LD-WART）對卵巢癌的影響，研究人員通過腹腔注射ID8細(xì)胞構(gòu)建了小鼠卵巢癌模型。
他們發(fā)現(xiàn)低劑量的放療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA損傷，但不影響腫瘤生長。
雖然晚期ID8腫瘤在穩(wěn)定狀態(tài)下的炎癥反應(yīng)很弱，但是1 Gy照射足以誘導(dǎo)炎癥分子的顯著上調(diào)，其中包括干擾素（IFN）α和IFNγ通路、補體的激活、白細(xì)胞介素（IL）6/JAK/STAT3通路，以及可吸引T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DCs）的多種趨化因子的表達(dá)也顯著上調(diào)。
此外，在放療后第5天，研究人員發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的浸潤顯著增多。
低劑量放療誘導(dǎo)ID8腫瘤炎癥反應(yīng)增強，免疫細(xì)胞浸潤增多
既然低劑量可以增強腫瘤的炎性反應(yīng)，將“冷腫瘤”變“熱”，那么，它是否可以用來增強免疫治療的效果呢？
George Coukos和他的同事通過注射免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體，來激活T細(xì)胞；通過CD40的激動性單抗，來激活抗原呈遞細(xì)胞APCs[2]；以及使用低劑量的環(huán)磷酰胺（CP），來抑制Treg細(xì)胞[3]。
從成像顯示小鼠有明顯的ID8腫瘤開始，研究人員在第0天使用環(huán)磷酰胺治療，在第1天采用低劑量腹部放療、免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體、以及抗CD40抗體聯(lián)合治療（簡稱放射聯(lián)合免疫療法，RACIM），每周3次。
令人驚訝的是，83.5%接受RACIM的小鼠在治療第20天時顯示腫瘤得到緩解。值得注意的是，在缺少腹部放療的小鼠中，聯(lián)合免疫治療（即環(huán)磷酰胺 免疫檢查點抑制劑 CD40抗體，簡稱CIM）的效果大大減弱。
放射治療大大增強了聯(lián)合免疫治療的效果
那么，放療又是如何影響免疫治療效果的呢？
研究人員發(fā)現(xiàn)，與CIM或未治療的對照腫瘤相比，RACIM組小鼠腫瘤中的T細(xì)胞、單核細(xì)胞和DCs的浸潤果然顯著增多了。
但是除了數(shù)量增多，RACIM是否還會影響這些免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能呢？單細(xì)胞測序技術(shù)為這一問題提供了更加精細(xì)的答案。
他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RACIM治療后，腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞主要表現(xiàn)為活化的效應(yīng)T細(xì)胞亞群，其中主要包括耗竭性T細(xì)胞（Tex）、耗竭前體T細(xì)胞（Tpex）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）。
與CIM治療組的腫瘤相比，RACIM治療后Tex細(xì)胞的增多最為顯著，這些Tex細(xì)胞表現(xiàn)出更強的效應(yīng)功能和細(xì)胞殺傷能力。
RACIM治療后，腫瘤中效應(yīng)T細(xì)胞亞群顯著增多
因此，放療可以通過增加腫瘤中T細(xì)胞的浸潤，并擴增具有抗腫瘤能力的效應(yīng)T細(xì)胞，從而與聯(lián)合免疫治療發(fā)揮協(xié)同作用。
除了T細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞也是腫瘤微環(huán)境中不可忽視的一群免疫細(xì)胞。
cDC1能有效地將腫瘤抗原交叉呈遞給CD8 T細(xì)胞[4]，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中扮演重要角色。研究人員發(fā)現(xiàn)，和CIM組相比，RACIM治療的腫瘤中cDC1細(xì)胞顯著增多，并表現(xiàn)出更強的抗原呈遞功能。
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)RACIM治療可以提高cDC1和cDC2中Rae1分子的表達(dá)。Rae1是NKG2D的配體，在小鼠和人類T細(xì)胞中，NKG2D是一種重要的共刺激受體[5]，它可增強CD8 T細(xì)胞的殺傷功能[6]并抑制Fas介導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡[7]。
巧合的是，在RACIM治療的腫瘤中，CD4 和CD8 Tex細(xì)胞中NKG2D分子的表達(dá)均顯著上調(diào)。而通過抗體阻斷NKG2D，可消除RACIM的治療效果，提示在RACIM治療中，NKG2D對于抗腫瘤T細(xì)胞的功能至關(guān)重要。
阻斷NKG2D可消除RACIM的治療效果
最后，研究人員還將這些發(fā)現(xiàn)推向了臨床。在這項I期臨床試驗中，研究人員對表現(xiàn)為“冷”腫瘤的患者進(jìn)行低劑量放療、低劑量環(huán)磷酰胺和免疫檢查點抑制劑治療。
與小鼠模型類似的是，低劑量放療可以增強炎癥反應(yīng)，從而與免疫治療協(xié)同殺傷腫瘤。在有反應(yīng)的患者中，聯(lián)合治療增強了T細(xì)胞的浸潤，其中Th1、CD8 和效應(yīng)記憶T細(xì)胞特征的增加最為顯著。
總而言之，這項研究的結(jié)果表明，低劑量放療可以對缺乏免疫浸潤的腫瘤的微環(huán)境進(jìn)行重編程，并與免疫治療一起促進(jìn)免疫反應(yīng)的激活，進(jìn)而實現(xiàn)腫瘤的控制。
這一發(fā)現(xiàn)對于臨床上“冷腫瘤”的治療有著重要意義。期待著放療這一經(jīng)典的治療方法，在免疫治療紅透半邊天的今天，能夠繼續(xù)大放異彩。
參考文獻(xiàn)
1.F. G. Herrera et al., Low Dose Radiotherapy Reverses Tumor Immune Desertification and Resistance to Immunotherapy. Cancer Discov, (2021).
2.R. H. Vonderheide, M. J. Glennie, Agonistic CD40 antibodies and cancer therapy. Clin Cancer Res 19, 1035-1043 (2013).
3.D. T. Le, E. M. Jaffee, Regulatory T-cell Modulation Using Cyclophosphamide in Vaccine Approaches: A Current Perspective. Cancer Res 72, 3439-3444 (2012).
4.K. Hildner et al., Batf3 Deficiency Reveals a Critical Role for CD8 alpha( ) Dendritic Cells in Cytotoxic T Cell Immunity. Science 322, 1097-1100 (2008).
5.K. Maasho, J. Opoku-Anane, A. I. Marusina, J. E. Coligan, F. Borrego, Cutting edge: NKG2D is a costimulatory receptor for human naive CD8( ) T cells. J Immunol 174, 4480-4484 (2005).
6.M. A. Markiewicz et al., Costimulation through NKG2D enhances murine CD8( ) CTL function: Similarities and differences between NKG2D and CD28 costimulation. J Immunol 175, 2825-2833 (2005).
7.V. Groh, K. Smythe, Z. P. Dai, T. Spies, Fas ligand-mediated paracrine T cell regulation by the receptor NKG2D in tumor immunity. Nature Immunology 7, 755-762 (2006).
責(zé)任編輯丨BioTalker
聯(lián)系客服
