撰文：存在一棵樹
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本綜述從細(xì)胞和癌癥生物學(xué)的角度回顧了血-腫瘤屏障（BTB）結(jié)構(gòu)和功能的當(dāng)前理論，重點(diǎn)是來自體內(nèi)模型和人類腫瘤標(biāo)本的發(fā)現(xiàn)；此外，還討論了如何將這些理論轉(zhuǎn)化為癌癥患者的臨床進(jìn)展。
2021年7月12日，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所癌癥研究中心婦女惡性腫瘤科的PatriciaS. Steeg在《Nature Reviews Clinical Oncology》上發(fā)表了一篇名為“The blood–tumour barrier in cancer biology and therapy”的文章。本綜述重點(diǎn)總結(jié)了體內(nèi)BTB結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，以及可能為轉(zhuǎn)化和臨床進(jìn)展提供信息的數(shù)據(jù)，適用于不精通大腦結(jié)構(gòu)和功能或藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算的癌癥生物學(xué)家。
血腦屏障（BBB）通過嚴(yán)格限制和控制物質(zhì)從循環(huán)進(jìn)入大腦，在確保大腦正常功能方面起著重要作用，是支持神經(jīng)元功能的更廣泛的大腦環(huán)境的一部分，其中包括產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞、將神經(jīng)元連接到循環(huán)和小膠質(zhì)細(xì)胞的星形膠質(zhì)細(xì)胞、大腦的先天巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，如圖1所示。而在原發(fā)性腦腫瘤中，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，以及其他器官癌癥(包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤)的腦轉(zhuǎn)移中，腦實(shí)質(zhì)毛細(xì)血管周圍的血腦屏障被修飾成血腫瘤屏障被修飾，稱為血腫瘤屏障(BTB)。BTB的改變影響其通透性，這種結(jié)構(gòu)參與了與腫瘤細(xì)胞的相互調(diào)節(jié)途徑，重要的是BTB通常保留了限制許多治療藥物進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤的異質(zhì)性能力，克服這一挑戰(zhàn)是提高治療效果和患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。BTB 不能被視為自主結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗c癌細(xì)胞行為程序、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)同時(shí)發(fā)生并受其影響，而目前對(duì)于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤微環(huán)境背景的大部分理解來自嚙齒動(dòng)物模型系統(tǒng)。
大腦中的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞已被深入研究，但令人驚訝的是，人們對(duì)相關(guān) BTB 的特征的關(guān)注卻非常有限。最相關(guān)的數(shù)據(jù)來自切除的人類腫瘤或體內(nèi)模型系統(tǒng)，如圖2所示。
BTB的特征包括：
1）血管化：雖然僅在40個(gè)轉(zhuǎn)移灶中的5個(gè)中觀察到血管擬態(tài)，但不管是否觀察到血管生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 表達(dá)的增加是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的一致特征，且血管生成素2的表達(dá)增加也已在腦轉(zhuǎn)移模型中得到證實(shí)，其調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定性；
2）內(nèi)皮通透性：BBB 緊密連接的喪失是 BTB皮中最一致的發(fā)現(xiàn)，黏附連接也經(jīng)常被破壞，如TNF受體1和2在腦轉(zhuǎn)移瘤的BTB中表達(dá)，調(diào)節(jié)粘附連接蛋白的表達(dá),但其在BBB中不存在；除此之外，在BTB中胞吞作用也有較大改變，導(dǎo)致部分特異性攝取和流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的下調(diào)；
3）周細(xì)胞：在對(duì)切除的人腦轉(zhuǎn)移瘤的分析中，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤具有 BTB，且具有雙層周細(xì)胞，由膠原層隔開；在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中，癌癥干細(xì)胞分化被確定為周細(xì)胞的額外來源，且由于腫瘤細(xì)胞沿大腦血管的外腔定植，與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的相互作用誘導(dǎo)氧化爆發(fā)并啟動(dòng) BTB 周細(xì)胞的自噬程序，從而利于免疫抑制和疾病進(jìn)展；但在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中周細(xì)胞很少；
4）基底膜：BBB 的兩個(gè)基底膜在 BTB 中發(fā)生了改變，通常會(huì)丟失星形膠質(zhì)細(xì)胞基底膜中的蛋白質(zhì)成分，例如層粘連蛋白 α2 ，且BTB 基底膜通過定植腫瘤細(xì)胞會(huì)被進(jìn)一步修飾；
5）星形膠質(zhì)細(xì)胞和水運(yùn)輸：BTB 星形膠質(zhì)細(xì)胞不存在于腦轉(zhuǎn)移的中心區(qū)域，但保留在外周轉(zhuǎn)移-腦界面，且BTB中的AQP4表達(dá)降低至BBB水平的 10-30%，而AQP4 水通道的丟失和錯(cuò)誤定位會(huì)促進(jìn)水腫；
6）神經(jīng)炎癥因子：腫瘤周圍激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞“墻”的存在是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中幾乎無處不在的發(fā)現(xiàn)，而神經(jīng)炎性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞與入侵和定植的腫瘤細(xì)胞相互作用，通常會(huì)有利于腫瘤進(jìn)展；
迄今為止，BTB 僅被部分表征。然而，趨勢(shì)似乎存在于多個(gè)模型系統(tǒng)或患者樣本中，表明某些核心特征的一致性。BTB相比于正常血腦屏障在多個(gè)方面發(fā)生了改變，而確定哪些改變會(huì)造成功能性后遺癥是很重要的，其成分被發(fā)現(xiàn)在癌癥進(jìn)展或藥物分布中持續(xù)地和功能性地參與，將構(gòu)成有效的治療靶點(diǎn)，以增加藥物滲透和療效。為此，需要更深入地了解 BTB 的結(jié)構(gòu)和功能，以充分表征其在所有相關(guān)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤組織學(xué)之間和內(nèi)部的組成。
作為大腦毛細(xì)血管系統(tǒng)的一部分，BTB 是藥物分布的調(diào)節(jié)劑，因此對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤具有活性。但來自多個(gè)模型系統(tǒng)的令人信服的數(shù)據(jù)表明，通過 BTB 的藥物和示蹤劑分布是異質(zhì)的，并且在大多數(shù)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中是有限的，總體而言，腦轉(zhuǎn)移灶的藥物分布水平低于全身轉(zhuǎn)移灶。因此，即使可以在體內(nèi)調(diào)節(jié) BTB 特征以將藥物在滲透性差的腦腫瘤中的滲透增加到高滲透性病變中達(dá)到的水平，但吸收可能仍顯著低于其他組織。
一個(gè)重要的問題是，在嚙齒動(dòng)物模型系統(tǒng)中觀察到的 BTB 滲透性特征是否顯示出與源自人類原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的數(shù)據(jù)的任何相關(guān)性。額外的臨床前研究和增加臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥物化學(xué)數(shù)據(jù)的報(bào)告將促進(jìn)進(jìn)一步的治療進(jìn)展，開發(fā)通過 BTB 進(jìn)行藥物分配的新方法是在原發(fā)性或繼發(fā)性腦腫瘤治療中取得額外臨床進(jìn)展的重中之重。目前幾種提高抗癌藥物 BBB/BTB 滲透率的新方法正在臨床前試驗(yàn)或早期臨床試驗(yàn)中。
腦腫瘤的藥物開發(fā)需要打開 BTB 和/或 BBB 進(jìn)行藥物輸送，同時(shí)避免無法忍受的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。目前的幾種克服BTB的理論方法包括：破壞 BBB、利用受體激動(dòng)劑改善內(nèi)皮緊密連接、放射治療增強(qiáng)、利用胞吞作用將藥物遞送至 CNS、抗體藥物偶聯(lián)物治療、利用脂質(zhì)體穿過BTB。
綜上所述，BTB 是有效顱內(nèi)癌癥治療的重大障礙，迄今為止表征這種結(jié)構(gòu)的努力已經(jīng)揭示了模型系統(tǒng)和/或人類腫瘤標(biāo)本的一致變化，并且一些研究已經(jīng)證明了選擇 BTB 改變對(duì)通透性的功能影響。因此，BTB 提供了有效的分子靶點(diǎn)來改善癌癥治療，希望眾多研究原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤中分子和細(xì)胞通路的癌癥研究人員也能檢查BTB。
教授介紹
Patricia S. Steeg ，博士，1982年畢業(yè)于馬里蘭大學(xué)，曾是美國(guó)國(guó)家牙科研究所發(fā)育生物學(xué)和異常實(shí)驗(yàn)室以及 NCI 病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究員，于1992年在獲得終身教職；2014 年成為 NCI CCR女性惡性腫瘤科的副主任，同時(shí)還是NCI CCR 轉(zhuǎn)化資源辦公室的聯(lián)合主任。其研究方向?yàn)槿橄侔┺D(zhuǎn)移的機(jī)制，她發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)轉(zhuǎn)移抑制基因 nm23 (NME)；最近的研究重點(diǎn)在于乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移，其實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)確定了介導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移的途徑、潛在的預(yù)防措施，并研究了血腫瘤屏障的組成和作用；一項(xiàng)低劑量節(jié)拍替莫唑胺用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移二級(jí)預(yù)防的開放式 I/II 期臨床試驗(yàn)基于實(shí)驗(yàn)室的臨床前數(shù)據(jù)。
參考文獻(xiàn)
1、Steeg, P.S. The blood–tumour barrier in cancer biology andtherapy. Nat Rev Clin Oncol (2021).
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