▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
近日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省總醫(yī)院（MGH）的研究人員在《細(xì)胞》旗下的Cell Reports上發(fā)表了一篇與阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）有關(guān)的研究，揭開了困擾多年的謎團(tuán)：影響阿爾茨海默病的關(guān)鍵蛋白——β淀粉樣蛋白（Aβ，amyloid beta），到底是如何在大腦神經(jīng)元的軸突以及與神經(jīng)連接相關(guān)的結(jié)構(gòu)中形成的。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過阻斷一種叫做“sigma-1受體（S1R）”的關(guān)鍵蛋白，能夠減少β 淀粉樣蛋白的形成。研究人員有望基于此結(jié)果開發(fā)阿爾茨海默病新療法，以此減緩這種疾病的進(jìn)展與發(fā)作。這項(xiàng)研究的通訊作者是知名神經(jīng)遺傳學(xué)家Rudolph Tanzi教授。在1986年，他領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)阿爾茨海默病基因，稱作“APP基因”，指導(dǎo)APP（淀粉樣蛋白前體蛋白）的生成。當(dāng)APP蛋白被β分泌酶和γ分泌酶切割時(shí)，其副產(chǎn)物就是β淀粉樣蛋白。▲Rudolph Tanzi教授在藥明康德全球論壇分享開發(fā)阿爾茨海默病療法的洞見阿爾茨海默病患者的癥狀與大腦神經(jīng)細(xì)胞的功能失常和死亡有關(guān)，神經(jīng)元軸突及其末梢相關(guān)結(jié)構(gòu)是阿爾茨海默病中受損最嚴(yán)重的部位。β淀粉樣蛋白的大量沉積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的一個(gè)重要原因。因?yàn)檫@種有毒蛋白在大腦神經(jīng)細(xì)胞軸突和神經(jīng)末梢中形成，會(huì)激發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，包括阻礙神經(jīng)細(xì)胞軸突的運(yùn)輸功能，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，以及神經(jīng)細(xì)胞的死亡。“我們知道β淀粉樣蛋白在大腦神經(jīng)細(xì)胞的軸突中形成，但我們不知道它是如何形成的。”Tanzi教授解釋。為了解答這個(gè)問題，這支研究團(tuán)隊(duì)開展了數(shù)年實(shí)驗(yàn)，研究了小鼠的大腦，并建立了在培養(yǎng)皿中用三維細(xì)胞培養(yǎng)模型研究AD的工具。
早在2013年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)APP蛋白先經(jīng)過一種稱為棕櫚?；╬almitoylation）的過程形成palAPP，再產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元中，palAPP通過被稱為“脂筏（lipid raft）”的脂肪小泡運(yùn)輸。新發(fā)表的這項(xiàng)研究表明，神經(jīng)元內(nèi)一種叫做“線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（MAMs）”的特殊脂筏，是APP蛋白受到β分泌酶加工并制造β淀粉樣蛋白的場(chǎng)所，而且這一過程只發(fā)生在β淀粉樣蛋白損傷軸突的情況下。研究人員指出，盡管早先的研究表明MAM在阿爾茨海默病患者的大腦中的數(shù)量和活動(dòng)都有增加，但這是科學(xué)家們首次了解到MAM還是β淀粉樣蛋白的“生產(chǎn)車間”。▲激活S1R蛋白能夠上調(diào)MAM中β淀粉樣蛋白的形成，反之則能下調(diào)（圖片來源：參考資料 [1]）
基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員嘗試著通過基因治療或藥物減少M(fèi)AM的數(shù)量或活性。他們發(fā)現(xiàn)，阻斷關(guān)鍵蛋白S1R，可以阻止MAM組裝，顯著降低軸突中palAPP的β分泌酶裂解，繼而減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。反之，一種激活S1R蛋白的藥物則能夠觸發(fā)增加palAPP的β分泌酶裂解和軸突中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。Tanzi教授表示：“我們的研究結(jié)果表明S1R可能是一個(gè)可行的治療靶點(diǎn)，用于特異性減少軸突中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生?！?/section>研究機(jī)構(gòu)的新聞稿介紹，本文主要作者Dora M. Kovacs博士正在研究另一類能夠直接作用于MAM的ACAT抑制劑，是否可用于預(yù)防β淀粉樣蛋白形成。研究人員希望在未來，阻斷軸突內(nèi)β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的干預(yù)措施，可以與早期檢測(cè)（通過血液或成像測(cè)試）協(xié)同使用，以阻止或減緩阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)展。
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