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這幾年，抗腫瘤新療法人才輩出，各項臨床試驗數(shù)據(jù)一個比一個出彩，可以說，人類在與癌癥的這場戰(zhàn)爭中，正逐漸把握勝局。
不過，離徹底的勝利還是有不小的差距。主要問題是，癌細(xì)胞真的很難徹底殺死。
面對抗癌藥的猛烈攻勢，癌細(xì)胞也會狡猾地選擇冬眠蟄伏，并在幾年甚至幾十年后再度復(fù)蘇，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。有研究數(shù)據(jù)表明，6%-23%乳腺癌患者在5年內(nèi)出現(xiàn)局部或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。
是什么將癌細(xì)胞從休眠中喚醒？近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，本應(yīng)是抗癌手段的化療，竟可能是復(fù)蘇癌細(xì)胞的元兇。
埃默里大學(xué)科研團(tuán)隊在PLOS Biology發(fā)文，研究者們發(fā)現(xiàn)，紫杉醇類化療會損傷基質(zhì)細(xì)胞，使其釋放IL-6和G-CSF等細(xì)胞因子，使休眠癌細(xì)胞恢復(fù)增殖。好在，研究者同時確認(rèn)，使用靶向IL-6和/或G-CSF的抗體、或藥物抑制MEK/ERK信號通路，或可有效預(yù)防休眠癌細(xì)胞搞事。
為了搞清楚癌細(xì)胞復(fù)蘇的細(xì)節(jié)，研究者們設(shè)計了乳腺癌的腫瘤基質(zhì)類器官（TSO）模型，該模型能夠較好地模擬癌細(xì)胞休眠。
研究者在TSO模型中測試了0.01-10μm不同濃度的多西他賽，這是多西他賽的生理濃度范圍。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在最高的10μm濃度下，癌細(xì)胞的活性也不會受到影響，但是1μm就會顯著降低基質(zhì)細(xì)胞活性。
在多西他賽治療后，研究者發(fā)現(xiàn)，表達(dá)Ki67的癌細(xì)胞顯著增加，表達(dá)Ki67的基質(zhì)細(xì)胞則減少了。同時，多西他賽治療后，癌細(xì)胞的侵襲性也變強(qiáng)了。
多西他賽治療后癌細(xì)胞侵襲性變強(qiáng)
多重細(xì)胞因子測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多西他賽處理后，TSO模型中的G-CSF、IL-6等細(xì)胞因子水平顯著升高，而這些細(xì)胞因子來自模型中的基質(zhì)細(xì)胞。提前給予針對IL-6或G-CSF的中和抗體就能有效抑制化療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖。
分析TSO模型的轉(zhuǎn)錄組學(xué)，可見與癌癥發(fā)病、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和抗細(xì)胞凋亡等多種通路被激活。尤其是幾個控制細(xì)胞增殖的Mek相關(guān)基因的上調(diào)，引起了研究者們的注意。
研究者們使用MEK1/2抑制劑selumetinib治療TSO模型，發(fā)現(xiàn)這能夠防止多西他賽誘導(dǎo)的癌細(xì)胞休眠逃逸，但不影響對基質(zhì)細(xì)胞的殺傷。
綜合以上實驗結(jié)果不難得出結(jié)論，多西他賽會通過損傷基質(zhì)細(xì)胞釋放IL-6、G-CSF，激活癌細(xì)胞中的MEK/ERK信號通路，導(dǎo)致休眠癌細(xì)胞復(fù)蘇。
在小鼠的原位和轉(zhuǎn)移休眠模型中，研究者也進(jìn)行了實驗驗證，發(fā)現(xiàn)多西他賽可以在體內(nèi)誘導(dǎo)休眠癌細(xì)胞覺醒。
多西他賽可在體內(nèi)誘導(dǎo)休眠癌細(xì)胞覺醒
同樣的，研究者在小鼠體內(nèi)也觀察到了血漿IL-6和G-CSF水平的顯著增加，這二者能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能并促進(jìn)癌癥進(jìn)展。
分析腫瘤免疫景觀，可見多西他賽治療后癌細(xì)胞顯著增殖、免疫抑制性髓細(xì)胞增加，單核細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞未見變化。
研究者使用IL-6和/或G-CSF中和抗體，以及selumetinib治療小鼠，均能夠顯著抑制化療誘導(dǎo)的休眠癌細(xì)胞覺醒。
IL-6和G-CSF中和抗體，以及selumetinib均能夠顯著抑制化療誘導(dǎo)的休眠癌細(xì)胞覺醒
這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了癌癥復(fù)發(fā)的關(guān)鍵機(jī)制，還找到了相應(yīng)的解決辦法，IL-6和G-CSF也可以作為乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵標(biāo)志物，可謂一舉三得。
近年來腫瘤微環(huán)境逐漸成為研究重點，看來，不僅其中的免疫細(xì)胞們有不少戲份，基質(zhì)細(xì)胞的重要性也不遑多讓呀！
參考資料：
[1]Ganesan R, Bhasin SS, Bakhtiary M, Krishnan U, Cheemarla NR, et al. (2023) Taxane chemotherapy induces stromal injury that leads to breast cancer dormancy escape. PLOS Biology 21(9): e3002275. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002275
本文作者丨代絲雨
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