據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球癌癥死亡病例高達(dá)996萬(wàn)例。轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因，根據(jù)癌癥的不同類(lèi)型，癌癥通常在數(shù)月至數(shù)十年的休眠期后發(fā)生轉(zhuǎn)移。
例如，近一半的早期（I期或II期）肺腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療清除原發(fā)性腫瘤的數(shù)月至數(shù)年后，仍會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移。這意味著播散性癌細(xì)胞（Disseminated Cancer Cells）的存在，它們可以在一段時(shí)間的休眠后重新啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)并惡性轉(zhuǎn)移。這些播散性癌細(xì)胞群存在于免疫逃逸的休眠狀態(tài)和易被免疫系統(tǒng)清除的增殖狀態(tài)之間的平衡之中。
對(duì)于免疫系統(tǒng)如何清除從休眠中重新蘇醒的癌細(xì)胞，以及如何激活這一過(guò)程來(lái)促進(jìn)對(duì)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的清除，目前還知之甚少。
近日，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 Joan Massagué 實(shí)驗(yàn)室（胡婧博士為第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma 的研究論文。
該研究通過(guò)CRISPR基因篩選，發(fā)現(xiàn)STING信號(hào)通路在阻止休眠癌細(xì)胞發(fā)展為侵襲性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在肺癌小鼠模型中，STING激動(dòng)劑治療有助于清除殘留癌細(xì)胞并預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。
該研究表明，STING提供了一個(gè)對(duì)抗休眠癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)展的檢查點(diǎn)（Checkpoint），并為預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)提供了一種可行的治療策略。
論文通訊作者、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心基礎(chǔ)科學(xué)和轉(zhuǎn)化研究中心主任 Joan Massagué 教授表示，大多數(shù)的癌癥死亡是由轉(zhuǎn)移所引起的，如果能夠阻止癌細(xì)胞的“蘇醒”或幫助免疫系統(tǒng)清除這些腫瘤細(xì)胞，將對(duì)癌癥患者帶來(lái)巨大益處。而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了STING在抑制侵襲性轉(zhuǎn)移發(fā)展中的一個(gè)新作用。
癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移之旅
即使原發(fā)性腫瘤被成功治療，還可能存在著脫離腫瘤的細(xì)胞在體內(nèi)停留在休眠狀態(tài)，它們能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá)數(shù)年之久。當(dāng)這些休眠的腫瘤細(xì)胞發(fā)展出新的特性幫助它們生存后，就可以從休眠中“蘇醒”并再次開(kāi)始失控性生長(zhǎng)。
胡婧博士
論文第一作者胡婧博士表示，在癌癥患者被診斷時(shí)，其中相當(dāng)比例的患者的癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中脫離并通過(guò)血液轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官，許多癌細(xì)胞會(huì)在這一過(guò)程中死亡，而幸存下來(lái)的癌細(xì)胞適應(yīng)了免疫系統(tǒng)的攻擊和壓力，它們將在那里將保持休眠狀態(tài)，直到重新“醒來(lái)”。也就是說(shuō)，癌細(xì)胞一開(kāi)始并沒(méi)有處于一個(gè)有利環(huán)境中，它們必須適應(yīng)并發(fā)展出自我支持的微環(huán)境（niche），最終從休眠中醒來(lái)，在這一過(guò)程中，癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互作用至關(guān)重要。
基因篩選發(fā)現(xiàn)STING的新作用
STING通路是對(duì)病毒和細(xì)菌免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并有助于抗腫瘤免疫。在幾種癌細(xì)胞系中都觀察到了STING信號(hào)的抑制，并且STING蛋白的表達(dá)隨著某些癌癥類(lèi)型（例如黑色素瘤）的進(jìn)展而降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，STING激動(dòng)劑，或在腫瘤環(huán)境中激活STING通路的藥物，可能具有抗腫瘤作用。
在這項(xiàng)最新研究中，利用肺癌的早期轉(zhuǎn)移小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了CRISPR基因篩選，以觀察癌細(xì)胞中對(duì)與宿主免疫系統(tǒng)相互作用很重要的基因的活性。結(jié)果顯示，STING信號(hào)通路是癌癥轉(zhuǎn)移進(jìn)展的關(guān)鍵抑制因子。
在不同的轉(zhuǎn)移階段，STING活性發(fā)生變化
該研究還發(fā)現(xiàn)，在不同的轉(zhuǎn)移階段，STING的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化。在早期轉(zhuǎn)移的休眠階段，STING活性較低，這幫助了休眠階段癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。而當(dāng)癌細(xì)胞從休眠階段“蘇醒”進(jìn)入增殖階段，癌細(xì)胞開(kāi)始增加STING活性，這使得它們更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。而在這一攻擊中存活下來(lái)的癌細(xì)胞會(huì)形成更大的集群，成為巨轉(zhuǎn)移（Macrometastastes），它們?cè)俅伪憩F(xiàn)出STING的低水平表達(dá)，使得它們對(duì)免疫系統(tǒng)更具抵抗力。而休眠和轉(zhuǎn)移過(guò)程中STING表達(dá)水平的變化還受到DNA甲基化的調(diào)控。
研究團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中激活STING通路時(shí)，會(huì)招募更多NK細(xì)胞和T細(xì)胞，增加免疫細(xì)胞對(duì)這些轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的殺傷作用，抑制轉(zhuǎn)移暴發(fā)，而在缺乏關(guān)鍵免疫細(xì)胞的小鼠中激活STING時(shí)，轉(zhuǎn)移仍然發(fā)生，這表明STING通路在招募免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
Joan Massagué 教授因在TGF-β信號(hào)通路中的開(kāi)創(chuàng)性研究而聞名，這項(xiàng)新研究還發(fā)現(xiàn)了TGF-β在轉(zhuǎn)移早期的休眠階段抑制STING活性中的新作用，TGF-β在休眠階段癌細(xì)胞中高表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖，降低STING的表達(dá)和活化。
為了驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)的適用性，研究團(tuán)隊(duì)將他們?cè)谛∈竽Ｐ椭械挠^察結(jié)果與早期肺癌患者淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的少量癌細(xì)胞進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，在人類(lèi)肺癌患者中觀察到的結(jié)果支持了實(shí)驗(yàn)室中的發(fā)現(xiàn)。
從肺腺癌患者的淋巴結(jié)中提取休眠癌細(xì)胞顯示出STING低表達(dá)
Joan Massagué 教授表示，這些發(fā)現(xiàn)意味著在癌癥轉(zhuǎn)移的不同階段，免疫系統(tǒng)對(duì)這些癌細(xì)胞的識(shí)別會(huì)有所不同，將STING激活劑與蘇醒的癌細(xì)胞中STING活性增加的窗口結(jié)合使用，可能是一個(gè)幫助免疫系統(tǒng)摧毀轉(zhuǎn)移性腫瘤的機(jī)會(huì)。
靶向癌癥轉(zhuǎn)移的新療法
目前已有一些臨床試驗(yàn)在評(píng)估STING激動(dòng)劑（即增加STING活性的藥物）的效果，但這些臨床試驗(yàn)針對(duì)的是晚期癌癥患者，他們此時(shí)往往已經(jīng)出現(xiàn)了侵襲性轉(zhuǎn)移。胡婧博士表示，此時(shí)的腫瘤已經(jīng)重塑了它們的局部微環(huán)境，以更好地保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)的攻擊。而在轉(zhuǎn)移的早期階段，STING激動(dòng)劑可能會(huì)發(fā)揮更好的治療效果，在此時(shí)，腫瘤尚未完全建立免疫逃逸性微環(huán)境。
最終，研究團(tuán)隊(duì)表示，希望與臨床醫(yī)生合作，將這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)用于早期癌癥患者的臨床試驗(yàn)，利用STING通路在癌細(xì)胞開(kāi)始突破性轉(zhuǎn)移前殺死它們，或讓它們長(zhǎng)期停留在休眠狀態(tài)。
與此同時(shí)，Joan Massagué 實(shí)驗(yàn)室還在繼續(xù)探索STING激動(dòng)劑摧毀殘留轉(zhuǎn)移細(xì)胞的能力，以及利用TGF-β對(duì)抗早期轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)會(huì)。
胡婧于2009本科畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2015年博士畢業(yè)于杜克大學(xué)，于2016年開(kāi)始在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心 Joan Massagué 實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作。胡婧博士將于2023年8月在北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院成立獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，擔(dān)任研究員/博士生導(dǎo)師，課題組擬招收研究生、博士后和科研助理若干，歡迎具有細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)等背景，并對(duì)腫瘤生物學(xué)感興趣的朋友加入，聯(lián)系方式：huj2@mskcc.org。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05880-5
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