2016年10月10日, 朝陽醫(yī)院精準(zhǔn)用藥門診來了一位史大爺。史大爺告訴藥師，他吃了“他汀藥”就渾身痛，心跳加速，肌酸激酶（CK）還升高，嚇得他不敢吃“他汀藥”了。
臨床上像史大爺和王大媽這樣的患者并不少見，下面就讓我們跟著小編一起了解一下他汀類降脂藥物引起肌痛的相關(guān)知識(shí)吧！
隨著我國(guó)人口老齡化，人們的生活水平提高，心腦血管疾病的患者數(shù)量逐年增加。《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》指出，中國(guó)18歲以上居民中高血壓人數(shù)達(dá)2.7億，約81.1%合并血脂異常。
血脂異常是高血壓患者最常見的心血管危險(xiǎn)因素之一，他汀類藥物是降低血清膽固醇濃度的主要藥物，是目前防治包括冠心病在內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要藥物，用于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。接受他汀藥物治療的患者占37%，LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為25.8%。
造成亞洲和中國(guó)他汀類藥物使用率和達(dá)標(biāo)率低的原因是多方面的，其中和不能耐受他汀類藥物治療引起的肌肉損害和肝臟損害有很大關(guān)系。
他汀類藥物誘導(dǎo)的肌痛和肌病通常表現(xiàn)為對(duì)稱性的近端肌無力和/或疼痛。也可能有肌肉壓痛和功能障礙，如手臂抬舉過頭困難、從坐位起身困難或爬樓梯困難；患者常描述這些癥狀為乏力或疲倦。非對(duì)稱性不適較為不常見。其他癥狀包括痛性痙攣，包括夜間痛性痙攣和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。
肌肉事件的病程：肌肉癥狀通常在開始使用他汀類藥物后數(shù)周到數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，但也可能發(fā)生在治療期間的任何時(shí)候。停藥后經(jīng)過數(shù)日至數(shù)周，肌痛和肌無力癥狀緩解，血清CK濃度恢復(fù)正常。
二、他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件的表現(xiàn)
二、他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件的表現(xiàn)
他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件的分級(jí)使用由“2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀類藥物肌肉安全性工作組”定義的事件類別，按照輕重程度分為5級(jí)。
1. 肌痛：一種肌肉不適的癥狀，包括肌肉鈍痛(aches)、酸痛(soreness)、僵硬、壓痛或者運(yùn)動(dòng)時(shí)或之后即刻痛性痙攣，而肌酸激酶(creatine kinase, CK)水平正常。肌痛癥狀可被描述為病毒性綜合征(如流行性感冒)時(shí)類似的肌痛癥狀。
2. 肌病：肌無力(并非由疼痛引起)，伴或不伴CK水平升高。
3. 肌炎：肌肉炎癥。
4. 肌壞死：同基線CK水平(未使用“他汀類”藥物治療時(shí))或者對(duì)年齡、種族和性別進(jìn)行校正過的正常上限相比，肌酶升高：
·輕度–CK升高至3-10倍。
·中度–CK升高至10-50倍。
·重度–CK升高至50倍或以上。
5. 臨床橫紋肌溶解：該工作組定義為肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭[血清肌酐至少增加0.5mg/dL（44μmol/L）]。
不同的他汀類藥物導(dǎo)致肌肉損傷的能力不同。報(bào)道的肌炎總發(fā)生率低于0.5%，主要發(fā)生于使用較高劑量時(shí)。臨床研究表明，氟伐他汀的肌病風(fēng)險(xiǎn)似乎最低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，相比于其他親脂性更強(qiáng)的他汀類藥物，親水性更強(qiáng)的他汀類藥物（普伐他汀和瑞舒伐他?。┛赡芨贊B透到肌肉中。
與他汀類藥物相關(guān)肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括高齡（>80歲）、虛弱、女性、體型小、急性或失代償性肝病及嚴(yán)重腎臟病。遺傳因素會(huì)增加他汀類藥物相關(guān)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因和ApoE基因型與他汀的肌病風(fēng)險(xiǎn)及療效相關(guān)。
相比健康受試者，他汀類藥物更容易引發(fā)遺傳相關(guān)性肌病患者的肌源性癥狀，因?yàn)檫@類患者對(duì)藥物誘導(dǎo)的肌毒性代償能力降低。這類疾病包括：重癥肌無力、線粒體肌病、McArdle病、酸性麥芽糖酶缺乏癥、肌肉磷酸化酶b激酶缺乏癥、肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、波紋肌肉病(rippling muscle disease, RMD)、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型和2型等。
在甲狀腺功能減退癥、急性或慢性腎衰竭及梗阻性肝病患者中，他汀類藥物相關(guān)性肌病的易感性增強(qiáng)。有報(bào)道表明，甲狀腺功能減退患者可能容易發(fā)生他汀類藥物相關(guān)性肌病，并且使用他汀類藥物可能“揭示”甲狀腺功能減退性肌病。
抑制細(xì)胞色素CYP3A4的藥物可增加洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀（程度更?。┮鸬乃☆愃幬锵嚓P(guān)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于使用他汀類藥物同時(shí)還接受其他藥物（特別是抑制CYP3A4的藥物，或貝特類藥物）治療的患者，其肌病易感性的增加要大得多。此外，同時(shí)使用一種或一類為肌病獨(dú)立危險(xiǎn)因素的藥物（即糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、達(dá)托霉素、齊多夫定）可能會(huì)進(jìn)一步增加風(fēng)險(xiǎn)。其他包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）、全身性唑類抗真菌藥、地爾硫卓和維拉帕米等。葡萄柚（紅心柚）汁可抑制腸道CYP3A4代謝，也可增加他汀引起肌病風(fēng)險(xiǎn)。
隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有公司提供通過高通量測(cè)序方法檢測(cè)個(gè)體化用藥相關(guān)基因的基因分型檢測(cè)服務(wù)，這里引用益序的個(gè)體化用藥 相關(guān)基因的檢測(cè)報(bào)告大家可以了解一下！
辛伐他?。╯imvastatin）是他汀類（statin）的降血脂藥物，用于控制血液中膽固醇的含量以及預(yù)防心血管疾病。辛伐他汀是土曲霉發(fā)酵產(chǎn)物的合成衍生物。臨床用于治療高膽固醇血癥，冠心病。
本品副作用輕微而且為一時(shí)性?？梢姼雇础⒈忝?、胃腸脹氣，少見疲乏無力，頭痛。罕見的有過敏反應(yīng)綜合癥：如血管神經(jīng)性水腫，狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，脈管炎，血小板減少，關(guān)節(jié)痛，尋麻疹，發(fā)燒，呼吸困難等癥狀。
最近AHA/ACC推薦大劑量他汀明顯不適合我國(guó)人群的總體風(fēng)險(xiǎn)水平與LDL-C水平，他汀的常規(guī)劑量適合大多數(shù)中國(guó)患者。不能讓商業(yè)利益的有形或無形之手影響醫(yī)生用藥，增加醫(yī)療成本與藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。公司基于小樣本短隨訪替代終點(diǎn)研究提出的市場(chǎng)策略推動(dòng)大劑量使用很值得警惕。保護(hù)患者與公眾健康利益不容忽視。
普伐他汀為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-COA還原酶）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，HMG-COA還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶。本品可逆性地抑制HMG-COA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。本品從二方面發(fā)揮其降脂作用，第一是通過可逆性抑制HMG-COA還原酶的活性使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的量有一定程度的降低，導(dǎo)致細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)的增加，從而加強(qiáng)了由受體介導(dǎo)的。
普伐他汀是降血脂藥，適用于飲食限制仍不能控制的原發(fā)性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯血癥患者（11a和11b型）。它在人群中的降脂療效存在明顯的個(gè)體差異，是由于不同人群的基因多態(tài)性決定了藥物反應(yīng)的差異。與普伐他汀體內(nèi)代謝相關(guān)的基因主要有SLCO1B1、HMGCR。
攜帶特殊突變型基因的人群相關(guān)酶的活性明顯降低甚至消失，導(dǎo)致藥效減弱或者無效。所以服用普伐他汀藥物之前對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)有助于選擇合適的藥物，避免耽誤治療。
瑞舒伐他汀鈣是目前應(yīng)用最新、有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥,在臨床中普遍應(yīng)用于預(yù)防和治療心血管疾病,取得了良好的效果,但長(zhǎng)期使用發(fā)生肌病、橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加,有很多因素可以導(dǎo)致這種現(xiàn)象的發(fā)生,其中遺傳藥理學(xué)因素是十分重要的一個(gè)原因。
瑞舒伐他汀在體內(nèi)只有10%被CYP450酶代謝,大部分是原形排泄,所以負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)它的轉(zhuǎn)運(yùn)體OATP1B1、 BCRP將會(huì)很大程度的影響其在體內(nèi)的藥物分布,從而影響其藥物代謝學(xué)參數(shù),進(jìn)而影響到藥物效應(yīng)學(xué)的發(fā)揮。
OATP1B1由位于染色體12p12的SLCO1B1編碼,主要存在于人體肝臟的基底外側(cè)膜,主要承擔(dān)將多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)由血轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,可轉(zhuǎn)運(yùn)他汀類藥物(匹伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等)、芐青霉素、甲氨蝶呤、利福平、卡泊芬凈、貝那普利、頡沙坦、伊立替康等多種藥物。
西立伐他汀主治飲食控制效果不滿意的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型）；混合高脂血癥、高膽固醇癥及高甘油三脂血癥（Ⅱb型）。它能以極低的劑量有效降低膽固醇水平，口服后易吸收，生物利用度為66%，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為2～2.5h，血漿蛋白結(jié)合率為99%，西立伐他汀在肝臟中代謝，代謝物70%由糞便中排泄，20%～25%由尿液中排出。腎功能不全者需減少劑量。
全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因多態(tài)性是他汀類藥物主要不良反應(yīng)“橫紋肌溶解癥”的獨(dú)立決定因子，該突變基因攜帶者相比未突變者發(fā)生肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加約20倍。服用他汀類藥物前對(duì)SLCO1B1基因進(jìn)行檢測(cè)對(duì)肌毒性的預(yù)測(cè)和預(yù)防具有重要意義。
阿托伐他汀是3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對(duì)膽固醇生物合成過程中的限速酶HMG-CoA發(fā)揮抑制作用，降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白濃度，主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、轉(zhuǎn)氨酶水平可逆性升高，罕見的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解。
APOE基因型的改變會(huì)影響患者對(duì)阿托伐他汀治療的反應(yīng)，人群中APOE常見的基因型為CC、CT、TT。CC基因型患者與CT、TT基因型患者相比，對(duì)阿托伐他汀治療的反應(yīng)較差。在臨床用藥中，可檢測(cè)患者APOE基因多態(tài)性，對(duì)CC基因型的患者，增加阿托伐他汀的劑量或換用其他他汀類藥物，以達(dá)到較準(zhǔn)確地控制患者血脂的目的。
COQ2基因多態(tài)性與使用阿托伐他汀后發(fā)生橫紋肌溶解的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。COQ2常見的SNP位點(diǎn)位于rs4693075，人群中常見CC、CG、GG 3種基因型。
其中基因型為CC的患者相較基因型為CG或GG的患者，發(fā)生肌病等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低。因此在臨床用藥時(shí)，COQ2基因多態(tài)性檢測(cè)后，對(duì)于基因型為CG、GG的患者，可考慮換藥或減少阿托伐他汀的劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肌病的發(fā)生。
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