這是一篇正兒八經(jīng)的科普文……
豬，別稱豕（shǐ）、豚、剛鬣等，六畜之首
體型以耳大，頭長，四肢短小，
鼻直，背窄，身體肥壯為主要特征
“肥頭大耳”，“好吃懶做”，“除了吃就是睡”的是它
不會得糖尿病的，也是它
《本草綱目》中就有記載：
豬膽主治消渴癥（糖尿病癥狀）。
如此“糟糕”的體型和生活方式
竟然不得糖尿病
這究竟是“道德的淪喪”
還是“人性的扭曲”
不，這是豬的“高光”時刻
二師兄：因為我有你沒有的--豬膽酸
實際上，人和小鼠也有但量極少
在豬的實驗?zāi)Ｐ椭校瑑H靠飲食是無法誘導(dǎo)其發(fā)生糖尿病，一般需要特殊手段（合并用鏈脲佐菌素或者四氧嘧啶去破壞胰島 β 細(xì)胞）才能使豬出現(xiàn)血糖升高，不過低血糖癥是仔豬常見疾病。
那么，
豬為什么會有如此“強健”的血糖調(diào)控機制呢？
豬之所以不得糖尿病是否跟豬膽有關(guān)？
如果豬膽能幫助豬抵抗糖尿病，它在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中是否能作為治療人類糖尿病的藥物？
它的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？
又是如何發(fā)揮作用的？
帶著這些問題，一起進入探索之旅吧……
常識科普：膽汁酸是膽汁的重要成分。肝臟中膽固醇在肝酶的作用下經(jīng)過兩種途徑代謝生成初級膽汁酸，進而與甘氨酸、?；撬嵝纬山Y(jié)合型膽汁酸。非結(jié)合型通過擴散穿過細(xì)胞膜，而結(jié)合型主動運輸進入膽囊中存儲，之后進入十二指腸中。膽汁酸進入腸道后，各類結(jié)合型膽汁酸在腸道微生物作用下變成游離膽汁酸并且結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)化，隨后通過重吸收進入腸上皮細(xì)胞，進一步分泌到門靜脈，在循環(huán)系統(tǒng)的作用下，再回到肝細(xì)胞。這就形成了一個完整的肝腸循環(huán)，一個人每天大概會有90%-95%的膽汁酸經(jīng)歷6-10次的循環(huán)，其他5%-10%會隨著糞便排出體外。
這里插播一條硬廣：麥特繪譜可絕對定量檢測65種膽汁酸，是目前市面上最全的一種檢測方法，往往重大發(fā)現(xiàn)就是從易被忽視的點開啟的。
人、小鼠和豬三個物種膽汁酸有什么區(qū)別？
其實，研究人員發(fā)現(xiàn)人、小鼠和豬三個物種空腹血糖水平不同，其中豬的血糖顯著低于人和小鼠。那這種糖代謝水平不同是否與膽汁酸相關(guān)？隨后對膽汁酸譜進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)豬膽酸類膽汁酸（包括豬膽酸HCA、豬去氧膽酸HDCA以及兩者的甘氨結(jié)合型和牛磺結(jié)合型）占豬血清總膽汁酸的76%，而人和小鼠中只有2-3%。其實，在之前研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類6α羥基的膽汁酸在肥胖和糖尿病人體內(nèi)的水平顯著降低，卻一直是被忽視的。由此引發(fā)猜想：這類豬膽酸是否是豬能夠有效調(diào)控和平衡糖代謝，抵抗糖尿病的原因呢？
所以接下來要證明豬膽酸（HCAs）變化與血糖的關(guān)系？
對的，研究人員利用一種化合物GW4064（FXR受體激動劑）阻礙豬肝臟產(chǎn)生豬膽酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著豬膽酸水平下降，豬很快就出現(xiàn)高血糖，同時血液中GLP-1水平顯著降低。給GW4064干預(yù)模型豬重新灌服HCA或HDCA，豬的血糖和GLP-1水平又恢復(fù)到正常水平。這就提示豬膽酸能有效調(diào)控血糖，而這種調(diào)控作用可能是通過促進GLP-1分泌達到的。（GLP-1，胰高血糖素樣肽-1，是一種由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腦腸肽，具有刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃腸道排空、抑制食欲等作用。GLP-1受體激動劑是目前治療糖尿病最受矚目的一類藥物。）
那么豬膽酸是否對豬以外的其他哺乳動物也有這種作用呢？
研究人員采用了兩種糖尿病小鼠模型，對其分別喂養(yǎng)兩種豬膽酸，HCA和HDCA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種豬膽酸對糖尿病均有顯著治療效果，而這種效果也是跟GLP-1 水平的升高有關(guān)。后續(xù)分子機制研究中，也證實豬膽酸能有效促進腸內(nèi)分泌細(xì)胞生成和分泌 GLP-1，而這個作用是通過同時激動 TGR5 和拮抗 FXR 的雙重作用來實現(xiàn)。
這項研究成果在臨床上有實際意義嗎？
為了挖掘豬膽酸在臨床糖尿病治療中的應(yīng)用價值，研究人員進一步分析了臨床糖尿病樣本中豬膽酸水平及相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常人→糖尿病前期→新發(fā)糖尿病患者的血清中，豬膽酸水平逐步下降。且豬膽酸水平與餐后60 min、120 min的GLP-1水平及0-120 min GLP-1分泌的曲線下面積顯著正相關(guān)，與空腹、餐后120 min血糖、糖化血紅蛋白水平顯著負(fù)相關(guān)。
豬膽酸能夠同時激動 TGR5 和拮抗 FXR。其他膽汁酸往往只對單個受體有作用，或同時激動了 TGR5 和 FXR，當(dāng)它們濃度較高時，GLP-1 的分泌反而會被抑制。由于濃度窗口太窄，絕大部分膽汁酸的成藥價值不高，而 HCAs 正是在這方面體現(xiàn)出了優(yōu)勢。
另外，豬膽酸的作用靶點是腸道，但因為腸肝循環(huán)，這類物質(zhì)在血里濃度偏低，在腸道的濃度較大，可達到藥用濃度。而以腸道為靶點的藥用分子的活性，不能以血藥濃度的高低來衡量，這是對我們傳統(tǒng)的藥理評價方式（如藥物代謝動力學(xué)和生物等效性等）的一個挑戰(zhàn)。我們的研究也發(fā)現(xiàn)了腸道菌的作用，希望后期研究能挖掘一些動物體內(nèi)的菌株，具有代謝產(chǎn)生 HCA 或 HDCA 的功能活性，從而具有治療糖尿病的潛在價值。
這項工作發(fā)現(xiàn)了一類內(nèi)源性的（我們體內(nèi)自有的）、能高效調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的代謝物 – 豬膽酸，這類膽汁酸因為在人體內(nèi)含量較低而被人們所忽視。這類物質(zhì)在豬體內(nèi)有著極高的含量，充當(dāng)著抵抗糖尿病的重要角色。該研究于2020年12月17日在Cell Metabolism雜志在線發(fā)表，并將收錄于該雜志“紀(jì)念胰島素發(fā)現(xiàn)100周年”的?？?。
有意思的是，早在 400 多年前明代的李時珍在《本草綱目》中已經(jīng)記載了豬膽有治療消渴癥的作用。我們的發(fā)現(xiàn)再一次顯示了，古代中醫(yī)藥典籍是新藥發(fā)現(xiàn)的取之不盡的寶藏，對我們今天的醫(yī)學(xué)研究依然具有重要的啟示和借鑒作用，采用合理的分子機制設(shè)計以及現(xiàn)代化的研究手段進行系統(tǒng)性的挖掘和研究，將是未來新藥發(fā)現(xiàn)的一條通衢大道。
關(guān)于作者
賈偉教授，現(xiàn)任香港浸會大學(xué)講席教授，中醫(yī)藥表型組學(xué)研究中心主任。同時兼任美國夏威夷大學(xué)癌癥研究中心客座教授，癌癥研究中心代謝組學(xué)中心實驗室主任，以及上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院教授，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任。
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