古今中外，健康長(zhǎng)壽都是人類一貫的追求。近現(xiàn)代，得益于生活水平與衛(wèi)生醫(yī)療水平的提升，人口平均預(yù)期壽命也在逐年提高，人到七十已并非“古來(lái)稀”了。
但是長(zhǎng)壽的密碼尚未得到破解。我們知道腸道菌群與人體健康關(guān)系密切，隨著研究范圍的拓寬，在微生態(tài)領(lǐng)域，腸道菌群與長(zhǎng)壽這一議題也成為眾多研究者關(guān)注的議題。
本文整理了3篇高分文章，了解當(dāng)前腸道菌群與長(zhǎng)壽的相關(guān)研究成果。
Wilmanski研究員與其同事于Nature Metabolism上發(fā)表了一篇研究論文，通過(guò)評(píng)估來(lái)自3個(gè)隊(duì)列、年齡在18-101歲之間、超過(guò)9000人的腸菌數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，從中老年開(kāi)始，腸道菌群有越來(lái)越獨(dú)特的趨勢(shì)，并且越獨(dú)特意味著越健康。
圖 | 隨年齡增長(zhǎng)菌群獨(dú)特性增加
對(duì)基于Bray-Curtis相異度矩陣的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得的“獨(dú)特性”指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是從屬水平（Genus）或擴(kuò)增序列變異（ASV）水平，隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群并非趨于一致，而是表現(xiàn)得更為獨(dú)特，即個(gè)體之間的差異變大。
菌群越是獨(dú)特的老年人，往往有更加健康的臨床指標(biāo)：低膽固醇、低血脂以及更高的維生素D水平。
圖 | 菌群獨(dú)特性與氨基酸代謝物相關(guān)性分析
血液中菌群代謝物水平的變化是較為一致的，表現(xiàn)為隨著年齡增長(zhǎng)，苯丙氨酸/酪氨酸代謝物以及色氨酸代謝物水平的升高。變化最顯著的為苯乙酰谷氨酰胺，這是一種輕度毒性的代謝產(chǎn)物，可能預(yù)示著機(jī)體代謝負(fù)擔(dān)的增加。
圖 | 基于擬桿菌屬與獨(dú)特性指數(shù)的生存率預(yù)測(cè)模型
健康老年人的菌群會(huì)表現(xiàn)出特定變化趨勢(shì)，即擬桿菌屬（Bacteroides）與普氏菌屬（Prevotella）等核心菌屬的減少，菌群的獨(dú)特性增加，這種趨勢(shì)在不健康的群體中是觀察不到的。擬桿菌屬豐度與菌群獨(dú)特性指標(biāo)，也有望開(kāi)發(fā)為模型，用以預(yù)測(cè)生存率。
前期有研究結(jié)果表明，百歲老人對(duì)與衰老有關(guān)的疾病、慢性炎癥和傳染病的易感性顯著降低。來(lái)自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的Yuko Sato及其團(tuán)隊(duì)為了探究其中原因，招募了160名百歲老人，將其腸道菌群與老年組（85-89歲，112名）及青年組（21-55歲，47名）進(jìn)行比較。
圖 | 百歲老人菌群在門水平上的差異
結(jié)果顯示百歲老人與兩個(gè)對(duì)照組的腸道菌群組成之間有顯著差異。這種差異表現(xiàn)在變形菌門（Proteobacteria）與互養(yǎng)菌門（Synergistetes）的顯著富集，疣微菌門（Verrucomicrobia）的中度富集以及放線菌門（Actinobacteria）的減少。
屬水平來(lái)看，百歲老人特有的菌屬包括另支菌屬（Alistipes），副擬桿菌屬（Parabacteroides），擬桿菌屬（Bacteroides），梭菌屬（Clostridium）以及甲烷短桿菌屬（Methanobrevibacter）。
圖 | 在百歲老人腸道內(nèi)富集的五中次級(jí)膽汁酸
宏基因組分析結(jié)果顯示，百歲老人的腸菌基因組中，膽汁酸誘導(dǎo)操縱子基因的相對(duì)豐度升高，預(yù)示著更高的膽汁酸表達(dá)水平。糞便代謝組的檢測(cè)結(jié)果也驗(yàn)證了百歲老人腸道內(nèi)，五個(gè)次級(jí)膽汁酸的水平高于對(duì)照組。
圖注 | IsoalloLCA抑制艱難梭菌與耐萬(wàn)古霉素腸球菌的生長(zhǎng)
次級(jí)膽汁酸具有調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫反應(yīng)、抑制病原菌生長(zhǎng)的作用。
經(jīng)過(guò)測(cè)試，其中一種新型次級(jí)膽汁酸IsoalloLCA對(duì)包括艱難梭菌（Clostridium difficile）與耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌具有顯著的抑菌作用。這種次級(jí)膽汁酸為百歲老人的腸道提供一個(gè)穩(wěn)態(tài)，也許是長(zhǎng)壽的原因之一。
研究人員也追蹤到了一株嗅桿菌科（Odoribacteraceae）的菌株是IsoalloLCA的有效產(chǎn)生菌，并對(duì)其生物合成途徑進(jìn)行了推測(cè)。
Zhou等在Nature Chemical Biology上發(fā)表了一篇綜述文章，探討了宿主和菌群的代謝產(chǎn)物與長(zhǎng)壽、衰老之間的關(guān)系以及研究進(jìn)展。
圖 | 與衰老有關(guān)的宿主代謝產(chǎn)物及其作用機(jī)理
目前研究表明，宿主中與長(zhǎng)壽及衰老有關(guān)的代謝產(chǎn)物主要包括以下幾類：?jiǎn)尾伙柡椭舅幔∕UFAs）、多不飽和脂肪酸（PUFAs）、N-?；掖及罚∟AEs）以及支鏈氨基酸（BCAAs）。這些具有代表性的衰老調(diào)節(jié)途徑均已經(jīng)在線蟲實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。
圖 | 與衰老有關(guān)的菌群代謝產(chǎn)物
菌群則是通過(guò)短鏈脂肪酸（SCFA）、胞外多糖（Exopolysaccharides）、膽汁酸（Bile acid）以及多胺（Polyamines）等幾類代謝產(chǎn)物，對(duì)宿主的壽命產(chǎn)生影響。
短鏈脂肪酸主要是由腸道菌群發(fā)酵人體不可消化的膳食纖維所產(chǎn)生。
腸道細(xì)胞吸收并利用短鏈脂肪酸作為能量底物，同時(shí)將多余的短鏈脂肪酸運(yùn)輸?shù)窖h(huán)系統(tǒng)以到達(dá)其他組織。短鏈脂肪酸有利于腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，能改善全身代謝和大腦功能，調(diào)節(jié)免疫功能。隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)菌群的產(chǎn)短鏈脂肪酸能力下降。補(bǔ)充短鏈脂肪酸或產(chǎn)短鏈脂肪酸的益生菌可以有效保護(hù)宿主免受與年齡有關(guān)的疾病侵?jǐn)_。
胞外多糖是由微生物分泌，通常對(duì)其起保護(hù)作用的一類化合物。
有研究表明，一株分離自人腸道的雙歧桿菌，產(chǎn)生的一類胞外多糖可被其他細(xì)菌利用，作為產(chǎn)短鏈脂肪酸的底物。由大腸桿菌產(chǎn)生的多糖可拉酸，已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)延長(zhǎng)宿主壽命。
膽汁酸由肝臟合成后，部分進(jìn)入腸道，經(jīng)腸道菌群通過(guò)解聚和脫羥基將它們修飾成次級(jí)膽汁酸。膽汁酸對(duì)壽命的調(diào)節(jié)作用最早在小鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到。在人體中，菌群來(lái)源的次級(jí)膽汁酸變化與肥胖、代謝紊亂、心血管疾病和其他與年齡有關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)。
此外，幾種類型的石膽酸已被發(fā)現(xiàn)在百歲老人的腸道菌群明顯升高，并表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗菌活性。
多胺是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及存活的關(guān)鍵分子，除了體內(nèi)合成以及飲食補(bǔ)充，也可由腸道菌群合成并釋放到體內(nèi)。人體內(nèi)的多胺水平隨年齡增長(zhǎng)而下降，但百歲老人體內(nèi)的多胺水平會(huì)顯著高于對(duì)照組。
有研究表明，一類大腸桿菌與雙歧桿菌都可以將多胺前體轉(zhuǎn)化為多胺?？偟膩?lái)說(shuō)，多胺是可以通過(guò)飲食干預(yù)和菌群修飾以促進(jìn)長(zhǎng)壽、延緩衰老的潛力代謝產(chǎn)物。
最后作者也探討了基于代謝組學(xué)的一些研究衰老相關(guān)因素方法，包括比較代謝組學(xué)、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝產(chǎn)物化學(xué)成像法等。
參考文獻(xiàn)：
[1] Wilmanski, T., Diener, C., Rappaport, N. et al. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans. Nat Metab 3, 274–286 (2021).
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[3] Zhou, Y., Hu, G. & Wang, M.C. Host and microbiota metabolic signals in aging and longevity. Nat Chem Biol 17, 1027–1036 (2021).
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