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危重病人常常并發(fā)呼吸衰竭并接受機械通氣。適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和鎮(zhèn)靜是機械通氣患者治療的重要組成部分，醫(yī)師需要對可用的治療藥物和鎮(zhèn)靜策略有所了解。ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜的目標(biāo)是確保患者的舒適度和安全性，同時促進人-機協(xié)調(diào)。在過去的30年中，ICU中的鎮(zhèn)靜治療發(fā)生了巨大的變化，由護理推動的，基于評分的鎮(zhèn)靜流程，以及每日中斷鎮(zhèn)靜喚醒的淺鎮(zhèn)靜得到了越來越多的證據(jù)支持，遠超過了既往常用的深度鎮(zhèn)靜策略。美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會針對成年ICU患者的疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動及睡眠中斷的管理臨床實踐指南（以下簡稱PADIS）于2018年發(fā)布，并對專家意見進行了更新。盡管相關(guān)的文獻越來越多，但對于接受機械通氣的ARDS特定患者人群的鎮(zhèn)靜管理，仍存在許多挑戰(zhàn)。

所有的鎮(zhèn)靜策略都應(yīng)該從疼痛評估和確保充分的鎮(zhèn)痛開始。疼痛是重癥患者的常見痛苦體驗，并且機械通氣本身也會引起患者的疼痛感，同時ICU中的各種有創(chuàng)操作及監(jiān)測設(shè)備，或其它一些常規(guī)治療措施等也會引起患者的疼痛不適[1]。2018版PADIS指南推薦，在考慮給予鎮(zhèn)靜藥物之前應(yīng)先給予充分的鎮(zhèn)痛處理[2]。應(yīng)盡可能使用與患者直接溝通的方法來評估疼痛，盡管這在機械通氣患者中可能存在困難。以下是幾種經(jīng)過驗證的工具，可以幫助對危重病患者進行疼痛評估，分別是：數(shù)字評分表、視覺模擬評分表和行為疼痛評分表[3]。對于無法直接溝通的患者，可以使用非語言疼痛量表，已顯示這與疼痛刺激有明確的相關(guān)性[4]。

阿片類藥物是機械通氣期間緩解疼痛的主要藥物，它們不僅僅有效止痛，還可通過一定程度的呼吸抑制而促進人-機同步。ICU中最常用的阿片類藥物有:嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和瑞芬太尼。在危重病人中，靜脈是首選的給藥途徑，起效快和易于滴定劑量。阿片類藥物通過肝臟代謝，代謝物通過腎臟清除。嗎啡的代謝物仍具有活性，在腎功能不全的患者體內(nèi)容易畜積，應(yīng)避免用于腎功能不全患者，而氫嗎啡酮的代謝產(chǎn)物則不具有活性。芬太尼具有高度的親脂性，靜脈給藥起效迅速，經(jīng)長時間的輸注或重復(fù)給藥后有可能在脂肪組織中積聚[5]。瑞芬太尼是一種較新的阿片類藥物，它被非特異性酶代謝，與肝臟和腎臟功能無關(guān)，代謝產(chǎn)物無活性。與其它阿片類藥物對比，瑞芬太尼可以縮短患者的機械通氣時間及ICU住院時間[6,7]。

只有在充分的鎮(zhèn)痛后才能考慮藥物鎮(zhèn)靜。有些患者在得到適當(dāng)鎮(zhèn)痛之后可能不需要再給予鎮(zhèn)靜[8]，盡管我們經(jīng)常需要用鎮(zhèn)靜劑來確保機械通氣患者舒適、安全和人-機同步。在需要鎮(zhèn)靜劑時，應(yīng)注意鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)靜策略的選擇。

表1中列出的是在內(nèi)科ICU和綜合ICU機械通氣患者中比較不同鎮(zhèn)靜藥物的隨機臨床試驗[9-19]。ICU中最常用的鎮(zhèn)靜藥物是苯二氮卓類、異丙酚和右美托咪啶。苯并二氮卓類藥是有效的抗焦慮劑、催眠劑和鎮(zhèn)靜劑，還能誘導(dǎo)順行性遺忘。咪達唑侖和勞拉西泮均經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全患者的作用時間會相對延長[3]。盡管咪達唑侖的作用時間比勞拉西泮短，但它的活性代謝產(chǎn)物是經(jīng)腎臟清除的，腎功能不全時容易畜積，應(yīng)避免在腎功能不全患者中使用[20]。盡管傳統(tǒng)上已把苯二氮卓類藥物用作一線鎮(zhèn)靜劑，但它們在ICU中的使用與譫妄的發(fā)生高度相關(guān)[21]。隨機對照試驗顯示，與異丙酚和右美托咪啶[11，14-18，22，23]等替代藥物相比，其結(jié)果更糟，包括過度鎮(zhèn)靜和延長機械通氣時間等。

異丙酚是一種鎮(zhèn)靜催眠藥，可以引起類似苯二氮卓類藥物的遺忘，它起效更快，藥物作用消除也較快，從而使它更易于滴定維持劑量。盡管我們通常認(rèn)為患者對異丙酚的耐受性良好，但由于全身血管舒張而導(dǎo)致的低血壓仍然很常見，同時由于其脂肪乳配方，必須監(jiān)測血脂，注意高甘油三酯血癥的發(fā)生[5]。丙泊酚輸注綜合征是一種罕見的、危及生命的不良反應(yīng)，其特征有心動過緩、心力衰竭、橫紋肌溶解、嚴(yán)重代謝性酸中毒和急性腎衰竭，文獻報導(dǎo)其死亡率為20-80%[24]。把異丙酚和苯二氮卓類藥物在重癥機械通氣患者中進行對比的臨床試驗一致表明，異丙酚的清醒時間更快，機械通氣時間更短[11，14-16]。磷丙泊酚是丙泊酚的前體，是水溶性的，它避免了脂肪乳配方的相關(guān)問題，將成為異丙酚的可行替代品。有限的數(shù)據(jù)表明，把磷丙泊酚用作成人機械通氣的鎮(zhèn)靜劑時，其耐受性良好且有效，但在ICU內(nèi)廣泛應(yīng)用之前，還需要進一步研究證實[25]。

右美托咪定是一種選擇性a2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，與其它鎮(zhèn)靜劑不同，對呼吸無抑制作用[26]。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局最初批準(zhǔn)短期使用，但已有多項臨床試驗證明右美托咪啶在ICU（17,18,22,23）中長期鎮(zhèn)靜使用的有效性和安全性。右美托咪啶的主要副作用有心動過緩、低血壓和長期用藥停藥后可能出現(xiàn)戒斷癥狀[17，18]。與其它鎮(zhèn)靜劑相比，右旋美托咪啶已被證明能使患者更清醒、更好溝通、更低的譫妄發(fā)生率、更多的非機械通氣天數(shù)，以及更少的ICU住院天數(shù)[17-19，22，23，27，28]。此外，最近由Skrobik等主持的一項雙盲隨機安慰劑-對照臨床研究發(fā)現(xiàn)[29]，夜間小劑量使用右美托咪啶可以減少患者譫妄發(fā)生率。因此，2018版PADIS指南對異丙酚或右旋美托咪啶的推薦優(yōu)于苯二氮卓類藥物[2]。

鑒于右美托咪定的既往研究證明存在獲益，以及在某些人群中顯示出存在病死率獲益[27,30]，Shehabi等人[31]最近發(fā)表了一項大型、多中心、隨機對照試驗的結(jié)果，該試驗旨在研究機械通氣患者早期右美托咪啶的使用。結(jié)果顯示在90天或180天病死率方面，以及在非機械通氣天數(shù)方面均無差異。然而，兩組患者中有一半以上未能達到預(yù)定的淺鎮(zhèn)靜目標(biāo)，而右美托咪啶組有四分之三的患者同時接受了異丙酚、苯二氮卓類藥物治療，或兩者同時使用。有趣的是，當(dāng)將年齡在63.7歲以上和以下的患者進行比較時，病死率存在異質(zhì)性，老年患者病死率較低，年輕患者病死率較高。作者認(rèn)為這些結(jié)果可能是因為與年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)變化所致。作者還認(rèn)為右美托咪啶具有譫妄保護作用的年齡相關(guān)性獲益，鑒于譫妄已被認(rèn)為是ICU機械通氣患者病死率的獨立預(yù)測因子，這些結(jié)果仍然需要進一步研究來證實。

揮發(fā)性麻醉劑，如異氟醚和七氟醚，在手術(shù)室中已經(jīng)使用了幾十年，但尚未用于綜合ICU病房機械通氣患者的鎮(zhèn)靜治療。它們的支氣管舒張和心臟保護特性、起效和作用消除快速，以及對腎臟和肝功能無依賴性，為ICU鎮(zhèn)靜提供了一個有吸引力的、新穎的選擇，但它們的使用主要受限于清除系統(tǒng)的技術(shù)問題、ICU醫(yī)師對它熟悉程度不夠、以及缺乏強有力的臨床數(shù)據(jù)來支持[33]。最近，可以連接呼吸機的揮發(fā)性物質(zhì)裝置已經(jīng)問世，這避免了大型麻醉機的使用[34]。已有幾項試驗研究了在非手術(shù)情況下?lián)]發(fā)性麻醉劑的使用，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥物相比，這些藥物耐受良好、有效，并能使患者蘇醒更快、更早拔管[34-37]。

當(dāng)在ICU中施用鎮(zhèn)靜時，應(yīng)當(dāng)使用一種策略來確保達到適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜水平，同時避免過度鎮(zhèn)靜。目前可用的策略有：無鎮(zhèn)靜、每日鎮(zhèn)靜中斷和使用經(jīng)過驗證的量表（如Richmond躁動-鎮(zhèn)靜量表[38]）來護理指導(dǎo)流程。持續(xù)使用靜脈鎮(zhèn)靜會導(dǎo)致機械通氣時間延長[39]。Kress等人進行的一項具有里程碑意義的研究發(fā)現(xiàn)[40]，每日中斷鎮(zhèn)靜劑輸注，可縮短機械通氣時間和ICU住院時間，改善神經(jīng)學(xué)評估結(jié)果，減少診斷神經(jīng)功能的相關(guān)檢查。隨訪研究顯示，每日中斷鎮(zhèn)靜策略還降低了危重病常見并發(fā)癥的發(fā)生率，例如呼吸機相關(guān)肺炎、靜脈血栓栓塞和菌血癥[41]。把每日鎮(zhèn)靜中斷與自主呼吸試驗相結(jié)合還可以改善患者的預(yù)后[42]。以特定鎮(zhèn)靜水平為導(dǎo)向的、由護理主導(dǎo)的鎮(zhèn)靜方案也已被證明是可以減少機械通氣天數(shù)和ICU住院天數(shù)的（43,44）。然而，最好的鎮(zhèn)靜策略可能是完全不使用鎮(zhèn)靜劑。Strom等人的研究[8]不僅表明單獨使用嗎啡的“不鎮(zhèn)靜”策略是可行的，而且還減少了患者的機械通氣天數(shù)、ICU住院時間、以及住院時間。盡管我們很擔(dān)心最小化鎮(zhèn)靜的策略可能給患者帶來更糟糕的心理影響，但是對接受了每日鎮(zhèn)靜中斷策略和無鎮(zhèn)靜策略的患者進行了長期隨訪，并未發(fā)現(xiàn)有更糟糕的心理影響，事實上，研究顯示每日鎮(zhèn)靜中斷策略的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生率是較低的[45-47]。

多項試驗已經(jīng)研究了鎮(zhèn)靜深度對患者的短期和長期影響，特別是在機械通氣的早期。在一項多中心、前瞻性縱向隊列研究中，Shehabi等人[48]發(fā)現(xiàn)，早期（定義為機械通氣的前48小時內(nèi)）深度鎮(zhèn)靜與更長的機械通氣時間、住院死亡率增加、更高的6個月死亡率獨立相關(guān)。Tanaka等人進行的另一項多中心前瞻性隊列研究[49]，再一次表明，在機械通氣最初48小時內(nèi)給予深度鎮(zhèn)靜，增加了機械通氣時間、ICU住院時間和住院病死率，而與病情嚴(yán)重程度無關(guān)。隨訪研究繼續(xù)證實了這些發(fā)現(xiàn)，并顯示了鎮(zhèn)靜強度與死亡率、機械通氣時間和譫妄之間的劑量依賴關(guān)系[50，51]。根據(jù)以上研究和其它類似的研究，2018年P(guān)ADIS指南對于成人機械通氣患者，淺鎮(zhèn)靜的推薦強度遠大于深鎮(zhèn)靜，同時執(zhí)行每天鎮(zhèn)靜中斷或護理程序化目標(biāo)鎮(zhèn)靜[2]。盡管已有了這些建議，但早期深度鎮(zhèn)靜仍然司空見慣，最小化鎮(zhèn)靜的策略，如自發(fā)覺醒試驗，正逐漸被納入到臨床實踐中[52，53]。

盡管在ICU中研究鎮(zhèn)靜的許多重要臨床試驗都納入了ARDS患者，但很少有關(guān)于ARDS這獨特患者人群的最佳鎮(zhèn)靜目標(biāo)的數(shù)據(jù)。若干個ARDS管理方面的措施，對淺鎮(zhèn)靜的實施都存在挑戰(zhàn)，分別有：小潮氣量通氣，高PEEP的使用，肌松，以及俯臥位通氣。為了使患者對肺保護性通氣（小潮氣量通氣及高PEEP的應(yīng)用）有更好的耐受性，長期以來都認(rèn)為深度鎮(zhèn)靜是必需的，但已有相關(guān)研究顯示實施這些通氣策略，實際上并不需要增加鎮(zhèn)靜的使用[54，55]。肌松劑有時被用于重度ARDS的治療中，根據(jù)在法國進行的一項多中心隨機對照試驗的結(jié)果顯示，早期48小內(nèi)使用肌松劑可以降低重度ARDS患者的病死率[56]，并認(rèn)為此時需要使用深度鎮(zhèn)靜的。雖然這是一項雙盲的研究，但前面提到的深度鎮(zhèn)靜，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其會導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局，不管是治療組還是對照組。對于急性肺損傷的預(yù)防和早期治療，研究者們最近公布了在美國開展的一項大型、多中心試驗的結(jié)果，該試驗將早期肌松劑的使用與輕度鎮(zhèn)靜策略進行了比較，與當(dāng)前的PADIS指南一致，主要研究終點為90天死亡率[57]。這項研究在納入了1006名患者后因無效而提前停止，研究結(jié)果顯示，兩組之間病死率無差異，接受肌松劑并進行深度鎮(zhèn)靜的患者中，心血管不良事件的發(fā)生率更高，肌無力發(fā)生率更高，進一步支持在ARDS患者中應(yīng)當(dāng)實行淺鎮(zhèn)靜目標(biāo)。

在實施淺鎮(zhèn)靜的同時，還要注意預(yù)防因自主呼吸以及人-機不同步引的自發(fā)性肺損傷[58，59]。盡管我們經(jīng)常通過加深鎮(zhèn)靜水平來處理呼吸疊加，但現(xiàn)已證實調(diào)整呼吸機是減少人機對抗更有效的辦法[60]。動物模型表明，機械通氣過程中強烈的自主呼吸努力可能導(dǎo)致肺損傷[61]，盡管在損傷程度較輕的模型中，自主呼吸努力有助于肺復(fù)張[62]。然而，通過深度鎮(zhèn)靜或肌松劑治療來消除自主呼吸，會使膈肌不活動，在18小時內(nèi)就會出現(xiàn)明顯的隔肌萎縮[63]。確保最佳的肺復(fù)張可以減輕自主呼吸的傷害性影響，同時也可以減緩膈肌萎縮和減少鎮(zhèn)靜劑的使用。ARDS管理的新方法，如頭盔式無創(chuàng)通氣可以達到最佳的肺復(fù)張，優(yōu)于氣管插管，完全不需要鎮(zhèn)靜[64]。

適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和鎮(zhèn)靜是管理ICU機械通氣患者的關(guān)鍵。在確保充分鎮(zhèn)痛后，如果需要鎮(zhèn)靜，應(yīng)使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，如右美托咪啶或異丙酚，盡管單獨鎮(zhèn)痛可能是足夠的。當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑時，應(yīng)實施每日鎮(zhèn)靜中斷或使用經(jīng)證實有效的鎮(zhèn)靜量表護理流程來確定鎮(zhèn)靜的程度。避免使用苯二氮卓類藥物及深鎮(zhèn)靜，可以減少譫妄，縮短機械通氣時間，改善病死率。由于淺鎮(zhèn)靜不可避免地導(dǎo)致自主呼吸的增加，因此需要進一步研究以確定更深程度的鎮(zhèn)靜和自主呼吸之間的權(quán)衡，特別是在治療重度ARDS患者時。