乳酸酸中毒:最新進(jìn)展
常德市第一中醫(yī)醫(yī)院 鄧彪
重癥行者翻譯組
摘要
乳酸是碳水化合物和非必需氨基酸代謝中最重要的中間體之一。細(xì)胞相互作用和新陳代謝的復(fù)雜性意味著乳酸可以被認(rèn)為是一種細(xì)胞的廢物產(chǎn)品，但對(duì)另一種細(xì)胞來(lái)說(shuō)卻是有用的底物。危重患者乳酸水平升高對(duì)發(fā)病率和死亡率有重要影響。在這篇綜述中，我們提供了乳酸代謝的簡(jiǎn)要概述，乳酸酸中毒的病理生理學(xué)，D-乳酸的臨床意義，乳酸測(cè)量在急性疾病患者中的作用，用于測(cè)量血液或血漿中乳酸的方法，以及與這些測(cè)定中的干擾有關(guān)的一些方法學(xué)問(wèn)題，特別是在乙二醇中毒的情況下。
乳酸代謝
血乳酸水平反映了組織乳酸產(chǎn)生和利用之間的平衡。乳酸是由丙酮酸無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生的，并被NAD依賴的乳酸脫氫酶代謝為丙酮酸，丙酮酸隨后在線粒體中被氧化為二氧化碳和水。通常，乳酸與丙酮酸鹽的比例是10比1；[NADH/[NAD+]的比率決定了平衡。在無(wú)氧糖酵解過(guò)程中，每1mol葡萄糖產(chǎn)生2molATP。乳酸是碳水化合物和非必需氨基酸代謝中最重要的中間體之一。
細(xì)胞相互作用和代謝的復(fù)雜性意味著乳酸對(duì)一個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)是一種廢物，但對(duì)另一個(gè)細(xì)胞來(lái)說(shuō)卻是一種有用的底物；事實(shí)上，乳酸在中間代謝的回收率是最高的。身體的每個(gè)器官都能夠產(chǎn)生乳酸；肌肉和紅細(xì)胞是生理?xiàng)l件下負(fù)責(zé)生產(chǎn)的主要組織。每天，人體產(chǎn)生大約1500mmol乳酸。肝臟(60%)和腎臟(30%)是乳酸處理的主要器官。由組織產(chǎn)生、肝臟和腎臟吸收和代謝的內(nèi)部循環(huán)稱為Cori循環(huán)。乳酸排泄的腎閾值為6-10mmol/l，因此腎排泄僅在嚴(yán)重高乳酸血癥時(shí)顯著。
休息時(shí)，總?cè)樗岬漠a(chǎn)生由皮膚(25%)、紅細(xì)胞(20%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(20%)、肌肉(25%)和胃腸道(10%)組成。在劇烈運(yùn)動(dòng)中，骨骼肌貢獻(xiàn)了大部分升高的乳酸水平。
從20世紀(jì)30年代到70年代這段時(shí)間被認(rèn)為是乳酸生理學(xué)史上的“終末廢舊產(chǎn)物”時(shí)代。Wasserman及其同事表明，乳酸是肌肉缺氧導(dǎo)致的糖酵解的終末代謝產(chǎn)物，而乳酸被認(rèn)為是緩慢構(gòu)成氧債的主要原因。從那以后，人們對(duì)乳酸在體內(nèi)的作用發(fā)生了模式轉(zhuǎn)變，這在很大程度上是由于細(xì)胞間乳酸穿梭的理論和實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
George Brooks于1985年提出了乳酸穿梭的理論。在乳酸的產(chǎn)生以及凈攝取和利用中，骨骼肌是乳酸穿梭的主要組成部分。在靜止?fàn)顟B(tài)下，血液中乳酸和丙酮酸的濃度之間存在平衡，在抗壓或運(yùn)動(dòng)期間，該平衡向厭氧狀態(tài)下的乳酸凈產(chǎn)生方向轉(zhuǎn)移。
糖酵解和減少乳酸對(duì)肌肉的吸收。在恢復(fù)過(guò)程中，甚至是長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌從乳酸的凈生產(chǎn)者轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗岬膬粝恼?，并吸收到肌肉中并通過(guò)氧化去除乳酸鹽。此外，心臟和大腦似乎對(duì)乳酸鹽的凈吸收有很大貢獻(xiàn)，在劇烈運(yùn)動(dòng)中，利用血液中的乳酸鹽作為燃料，Miller et al進(jìn)行了使用乳酸鹽鉗的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)表明乳酸與葡萄糖作為碳水化合物燃料源相結(jié)合，保留血糖供其他組織使用，這些組織不會(huì)氧化乳酸。此外，在低強(qiáng)度和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中，乳酸被發(fā)現(xiàn)是一種重要的，而且可以說(shuō)是最重要的糖異生前體。因此，乳酸鹽代謝是一個(gè)比最初想象的更加動(dòng)態(tài)的過(guò)程。乳酸鹽不再被認(rèn)為是一種終末廢舊產(chǎn)物；它是一種有用的代謝中間體，可以在組織間快速交換。此外，在低強(qiáng)度和中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)中，乳酸被發(fā)現(xiàn)是一種重要的，也可以說(shuō)是最重要的，產(chǎn)生葡萄糖的前體。因此，乳酸代謝比原先想象的要?jiǎng)討B(tài)得多。乳酸不再被視為終末產(chǎn)物；它是一種有用的代謝中間體，可以在組織隔之間快速交換。
紅細(xì)胞和血漿是細(xì)胞間乳酸穿梭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，乳酸是由骨骼肌產(chǎn)生的，其濃度梯度從肌肉擴(kuò)散到組織液，血漿，再到紅細(xì)胞。乳酸通過(guò)細(xì)胞膜中的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入紅細(xì)胞，建立并維持這種濃度梯度。當(dāng)血液被運(yùn)輸?shù)饺樗醿粑盏膮^(qū)域時(shí)，該過(guò)程被逆轉(zhuǎn)以將乳酸遞送至氧化組織。在大多數(shù)情況下，RBC吸收乳酸的速率與其從肌肉向血漿中擴(kuò)散的速率相同。實(shí)際上，RBC /血漿比率通常約為0.5，這意味著血漿將占全血乳酸含量的70％，RBC占30％。
乳酸性酸中毒
乳酸CH3 CH(OH)COOH是一種強(qiáng)酸，在生理酸堿度下，幾乎完全電離成乳酸CH3 CH(OH)COO和H+ 。幾十年來(lái)，這導(dǎo)致了一種誤解，即乳酸的分解和氫離子的形成導(dǎo)致了與乳酸生產(chǎn)相關(guān)的酸中毒，當(dāng)時(shí)評(píng)估人類血液中酸堿平衡的兩種主要方法是Henderson-Hasselbach方程（1918）和堿剩余法。Henderson-Hasselbach方程將血漿[H +]與二氧化碳的分壓PCO2和碳酸氫根離子濃度[HCO3-]關(guān)聯(lián)。而堿剩余法用PCO2和堿剩余來(lái)描述酸堿平衡。2004年，Robergs推翻了傳統(tǒng)觀念，通過(guò)顯示LDH催化的反應(yīng)產(chǎn)生乳酸而不是乳“酸”，乳酸的產(chǎn)生實(shí)際上消耗了氫離子，從而減輕了任何細(xì)胞內(nèi)酸中毒。這一理論揭露了乳酸在與劇烈運(yùn)動(dòng)和組織缺氧相關(guān)的代謝性酸中毒的原因中的作用。斯圖爾特后來(lái)提供了一個(gè)關(guān)于酸堿平衡的替代觀點(diǎn)，可以解釋乳酸在代謝性酸中毒中的作用。相互作用的變量包括碳酸氫根離子形成、碳酸根離子形成、水離解和弱酸離解之間的平衡，以及電荷平衡和質(zhì)量守恒。三個(gè)獨(dú)立變量是PCO2、總?cè)跛釢舛群蛷?qiáng)離子差或所有強(qiáng)堿陽(yáng)離子和所有強(qiáng)酸陰離子之和之間的差。在這個(gè)模型中，乳酸鹽是一種強(qiáng)離子，它的積累減少了強(qiáng)離子的差異，這導(dǎo)致水和弱酸解離的改變。這一理論解釋了乳酸鹽在乳酸酸中毒原因中的作用，盡管這一作用不如以前認(rèn)為的那么明顯，因?yàn)樗皇窃黾覽H+]的唯一因素.
血液中的生理乳酸鹽濃度通常在0.5-1.8毫摩爾/升之間。在臨床上，乳酸酸中毒可能是由于組織水平的過(guò)度分泌或代謝受損所致。由于肝臟有很大的乳酸代謝能力，乳酸水平由于產(chǎn)量增加，通常在1-2小時(shí)后恢復(fù)正常.。如果乳酸酸中毒發(fā)生的時(shí)間超過(guò)這一時(shí)間，則表明肝臟繼續(xù)生產(chǎn)或代謝能力下降。高乳酸血癥通常被定義為2-5毫摩爾/升的水平，而嚴(yán)重的高乳酸血癥被定義為?>?5毫摩爾/升的水平.
乳酸酸中毒通常與血清陰離子間隙(AG)升高有關(guān)，這是由于緩沖氫離子而不增加氯離子的二次消耗性損失。AG是血清中被測(cè)陽(yáng)離子(鈉離子和鉀離子)和被測(cè)陰離子(氯離子和碳酸氫根)的差值；“間隙”是由于未溶解的陰離子造成的，這些陰離子不包括在計(jì)算中。然而，重要的是要認(rèn)識(shí)到乳酸中毒可能發(fā)生在正常的AG上，并且在某些條件下可能發(fā)生升高的AG，而沒(méi)有伴隨的酸堿紊亂，例如實(shí)驗(yàn)室誤差、高白蛋白血癥伴體積減少、代謝和呼吸性堿中毒(由于磷酸果糖激酶活性的誘導(dǎo))、陰離子副蛋白增加和嚴(yán)重的高磷血癥。高乳酸血癥也可能發(fā)生在血清酸堿度正常的情況下，或由于混合酸堿紊亂而導(dǎo)致的堿中毒，其中伴隨的呼吸性或代謝性堿中毒掩蓋了乳酸濃度升高的影響。利用(ΔAG/ΔHCO3?)可能有助于識(shí)別酸堿平衡中的這種混合擾動(dòng).
乳酸酸中毒的原因及分類
Cohen和Woods將乳酸酸中毒分為A型和B型，這取決于其潛在機(jī)制，即組織缺氧的存在與否。雖然值得注意的是這兩種乳酸酸中毒機(jī)制可以共存并同時(shí)涉及A型和B型，但原始分類為確定高乳酸血癥的潛在機(jī)制和原因提供了一種有用的方法。下表中給出了每個(gè)類別下的一些常見(jiàn)原因。到目前為止，A型乳酸酸中毒是最常見(jiàn)的類型，通常是由于全身或局部灌注不足、糖酵解增加、血液攜氧能力降低或組織氧輸送減少而導(dǎo)致的組織缺氧。除了過(guò)度的肌肉活動(dòng)，其他原因?qū)е翧型乳酸酸中毒十分少見(jiàn)。氧氣供應(yīng)不足減緩了線粒體代謝，并導(dǎo)致丙酮酸產(chǎn)生乳酸增加。如果低氧血癥是唯一的因素，那么由低PO2引發(fā)的組織血流量的代償性增加一定是嚴(yán)重的。B型乳酸酸中毒比較少見(jiàn)，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是高乳酸血癥，沒(méi)有組織缺氧的證據(jù)；然而，B型乳酸酸中毒的許多原因都有隱匿性低灌注。常見(jiàn)藥物和毒素，如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、有毒醇、水楊酸鹽、異丙酚和氰化物，可干擾氧化磷酸化，導(dǎo)致乳酸酸中毒。二甲雙胍抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物1，也抑制肝臟糖異生，導(dǎo)致乳酸生成加速和乳酸代謝降低。β2-激動(dòng)劑，包括可卡因，腎上腺素，吸入沙丁胺醇和特布他林，刺激有氧糖酵解，導(dǎo)致乳酸水平的增加。某些多系統(tǒng)疾病也會(huì)導(dǎo)致高乳酸血癥。乳酸酸中毒在糖尿病酮癥酸中毒(DKA)中是常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)，由于二甲雙胍的使用、紅細(xì)胞中的D-乳酸生成(稍后討論)和厭氧糖酵解增加導(dǎo)致的乳酸生成，乳酸酸中毒可能是多因素起源的。乳酸酸中毒被描述為與血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤有關(guān)；其機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞糖酵解活性的增加(Warburg效應(yīng)：德國(guó)生物學(xué)家 Otto Warburg發(fā)現(xiàn)腫瘤在有氧條件下仍采用無(wú)氧糖酵解的方式獲取能量，這種反常的能量代謝方式被稱為腫瘤的Warburg效應(yīng)。觀點(diǎn)：1. 無(wú)氧酵解可以迅速獲得能量，雖然效率不高，可葡萄糖是公有的，先占先得，那些老老實(shí)實(shí)有氧呼吸的正常細(xì)胞是競(jìng)爭(zhēng)不過(guò)癌細(xì)胞的。2. 無(wú)氧酵解是會(huì)產(chǎn)生乳酸，可是癌細(xì)胞能量充足啊，可以把乳酸排到外面。倒霉的是周圍那些能量不足的正常細(xì)胞，他們才是乳酸的受害者。3. 最妙的是，排出的乳酸會(huì)讓人體誤以為這里缺氧，會(huì)向腫瘤派出新生血管，這不就有更多葡萄糖送上門來(lái)了嗎？)，腫瘤組織缺氧和肝臟轉(zhuǎn)移引起的乳酸清除減少。乳酸酸中毒可能是嗜鉻細(xì)胞瘤的一個(gè)表現(xiàn)特征，也可能是腎上腺切除術(shù)中的一種并發(fā)癥；這可能是由于腎上腺素誘導(dǎo)的糖異生，血漿丙酮酸水平升高，以及兒茶酚胺誘導(dǎo)的血管收縮引起的外周組織缺血。由于清除率降低，嚴(yán)重肝病導(dǎo)致乳酸積累。與MELAS相關(guān)的乳酸酸中毒(線粒體癲癇，乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作)是由于編碼線粒體tRNA的MT-TL1基因的突變，導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生受損。硫胺素缺乏也是B型乳酸酸中毒的一個(gè)公認(rèn)原因，因?yàn)榱虬匪厥潜崦摎涿负陀醒跆墙徒獾闹匾o因子。
在膿毒癥和感染性休克的情況下，A型和B型乳酸酸中毒之間的區(qū)別可能會(huì)變得模糊。膿毒癥與大循環(huán)功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致動(dòng)脈低血壓、微循環(huán)功能障礙和組織攝取氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少。然而，組織缺氧在膿毒癥高乳酸血癥病因中的作用受到挑戰(zhàn)。研究表明，在危重疾病中，乳酸水平升高是由于糖酵解速率與丙酮酸脫氫酶活性的限制所致乳酸水平升高。Gore等人做的另一項(xiàng)研究顯示膿毒癥患者的氧耗量以及葡萄糖和丙酮酸的產(chǎn)生和氧化速率比健康志愿者更高。作者得出結(jié)論，膿毒癥相關(guān)的高乳酸血癥可能不是由于組織缺氧，而是丙酮酸生成率顯著增加的后遺癥。在低流量和正常至高流量休克模型中腎上腺素濃度也會(huì)升高；因此，休克狀態(tài)下肌肉乳酸釋放的很大比例是由兒茶酚胺刺激β2-腎上腺素受體調(diào)節(jié)的，而不是由于組織缺氧所致。任何高乳酸血癥的診斷都需要尋找潛在的原因，以便指導(dǎo)治療。
乳酸在危重病和膿毒癥中的作用
高乳酸血癥在危重病人中很常見(jiàn)。這些患者乳酸水平升高對(duì)發(fā)病率和死亡率有重要影響。事實(shí)上，血乳酸濃度?>?5mmol/l與酸中毒(pH?<?7.35)相關(guān)，死亡率為80%。Khosravani等人在一項(xiàng)大型回顧性研究中發(fā)現(xiàn)乳酸?≥?2mmol/l是進(jìn)入ICU的成年患者死亡率的一個(gè)顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，乳酸水平對(duì)急診科和重癥監(jiān)護(hù)室患者的風(fēng)險(xiǎn)分層有預(yù)測(cè)作用。事實(shí)上，在復(fù)蘇的早期階段，乳酸鹽水平可能比血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與結(jié)果更密切相關(guān)。乳酸導(dǎo)向治療已被證明可降低心臟手術(shù)后患者的發(fā)病率。Jansen等人發(fā)現(xiàn)將血乳酸水平在2h內(nèi)降低至少20%，似乎與降低住院死亡率有關(guān)。根據(jù)這些研究，開(kāi)展了兩項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，以研究乳酸導(dǎo)向治療在急診單元（ED）和ICU中的作用。第一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的研究，隨機(jī)選擇300名被診斷為嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的患者，接受乳酸清除或中心靜脈氧飽和度指導(dǎo)下的治療。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸導(dǎo)向治療并不亞于中心靜脈氧飽和度指導(dǎo)下的治療。第二項(xiàng)里程碑式的研究是在ICU第一個(gè)8小時(shí)隨機(jī)接受乳酸導(dǎo)向治療或非乳酸導(dǎo)向治療的348名患者中進(jìn)行的。方案患者在干預(yù)期間接受了更多的液體，該組中更多的患者接受了血管擴(kuò)張劑。除了發(fā)病率顯著下降(機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間，p?=?0.006).)之外，死亡率相對(duì)下降了20%，這在統(tǒng)計(jì)上幾乎是顯著的(p?=?0.067)然而，各組之間乳酸水平的趨勢(shì)相似。這表明乳酸升高可能是一個(gè)相關(guān)的現(xiàn)象，表明疾病的嚴(yán)重性，而不是支持因果關(guān)系。乳酸水平升高可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生提高警惕，啟動(dòng)額外治療的門檻較低。很明顯，乳酸鹽導(dǎo)向的早期復(fù)蘇在急診和ICU有臨床益處。專家意見(jiàn)建議使用乳酸水平、中心靜脈氧飽和度和心輸出量來(lái)指導(dǎo)治療。血乳酸的測(cè)量，尤其是趨勢(shì)，對(duì)于急性住院病人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有用的，而且所有的病人都是如此。入院時(shí)的乳酸含量超過(guò)2.5 mmol/L時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情惡化的跡象。然而，作者的結(jié)論是乳酸指導(dǎo)治療的相關(guān)性需要更多的研究來(lái)支持.
雖然膿毒癥患者乳酸濃度升高與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但Marik等人認(rèn)為高乳酸血癥本身并不是無(wú)氧代謝的指征，而是應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)源性和/或外源性兒茶酚胺的次要指標(biāo)。他們認(rèn)為增加氧氣輸送來(lái)抵消感知到的氧氣不足實(shí)際上可能會(huì)傷害患者，并且“乳酸清除率”不應(yīng)該被用作膿毒性患者復(fù)蘇的終點(diǎn)。需要進(jìn)行更大的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)控制最近完成的試驗(yàn)中的一些局限性，以進(jìn)一步闡明乳酸鹽、疾病嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)之間的關(guān)系。
實(shí)驗(yàn)室乳酸的測(cè)定
乳酸的測(cè)量已成為 ICU和急診部門患者風(fēng)險(xiǎn)分層的重要工具。乳酸的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)光度技術(shù)測(cè)量方法僅在臨床實(shí)驗(yàn)室使用。然而，床旁即時(shí)(POC)或急診實(shí)驗(yàn)室(即全血)乳酸鹽檢測(cè)越來(lái)越普遍，基于減少周轉(zhuǎn)時(shí)間和每天24小時(shí)可用性的醫(yī)療益處越來(lái)越得到認(rèn)同。美國(guó)國(guó)家臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)的指出，加快在危重患者中乳酸的周轉(zhuǎn)時(shí)間能改善臨床結(jié)局。目前還沒(méi)有乳酸測(cè)量的參考標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室方法利用LDH催化的反應(yīng)，LDH與NAD+還原/NADH氧化偶聯(lián)。乳酸在NAD+存在下被LDH氧化成丙酮酸。NADH形成并在340 nm波長(zhǎng)的分光光度下測(cè)量；這與血漿乳酸濃度相關(guān)。
乙二醇中毒中乳酸的測(cè)定
乙二醇中毒是一種緊急的醫(yī)學(xué)急救狀況，最初的特征是輕微的癥狀，可能逐漸發(fā)展為產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性甚至死亡。它如抗凍劑和冷卻劑等物質(zhì)在攝取后迅速?gòu)南牢?。由于其特有的甜味，它?duì)兒童和有可能攝入它的動(dòng)物構(gòu)成重大危險(xiǎn)。乙二醇代謝是一個(gè)包括乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的四步過(guò)程。一旦攝入，乙二醇被氧化成乙醇酸，乙醇酸又被氧化成一種有毒的代謝物草酸。草酸鈣的沉淀物以結(jié)晶形式沉積在腎臟中，導(dǎo)致腎鈣化和急性腎損傷。乙二醇中毒的診斷可能很困難，因?yàn)楹苌儆袡C(jī)構(gòu)能夠及時(shí)直接測(cè)量血液或尿液中的化合物。因此，有必要依靠其他生化線索進(jìn)行診斷，并對(duì)出現(xiàn)相關(guān)暗示性癥狀和體征的患者提出高度懷疑。這些生化線索包括高AG代謝性酸中毒、滲透壓間隙、尿液中草酸鈣晶體、正常肌酐、尿素、血糖和酮以及正常血液酒精水平。有趣的是，關(guān)于乙二醇中毒中乳酸鹽假性升高的報(bào)道越來(lái)越多。乙二醇不參與乳酸鹽的產(chǎn)生，血乳酸鹽的假性升高與乙二醇代謝物有關(guān)，主要是乙醇酸，也有乙醛酸，它們與乳酸鹽具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這種分析干擾是方法特異性的，是由于在許多血?dú)夥治鰞x的乳酸鹽電極中使用的分析試劑L-乳酸氧化酶的不完全特異性允許與乙醇酸和乙醛酸發(fā)生交叉反應(yīng)。因此，使用兩種不同的乳酸測(cè)量技術(shù)發(fā)現(xiàn)乳酸間隙，其中只有一種對(duì)乙醇酸/乙醛酸敏感，有助于區(qū)分乙二醇中毒和乳酸酸中毒。然而，使用所謂的假乳酸間隙診斷乙二醇應(yīng)謹(jǐn)慎處理。在乙二醇中毒中也可以觀察到乳酸的真正增加，并且不應(yīng)忽視，因?yàn)檫@可能增加管理中的預(yù)后價(jià)值。如果正在考慮乙二醇中毒，則在血?dú)夥治鰞x上測(cè)量的任何全血乳酸升高的患者應(yīng)始終確認(rèn)血漿乳酸濃度。
D-乳酸的臨床意義
乳酸自然界中存在兩種光學(xué)異構(gòu)體：D-乳酸和L-乳酸。L-乳酸是在人類和哺乳動(dòng)物中含量更豐富的一種形式，其濃度是血液中D-乳酸的100倍。乳酸的兩種立體異構(gòu)體都是由酶LDH產(chǎn)生和代謝的。然而，LDH是異構(gòu)體特異性的，這意味著L-乳酸是由L-LDH產(chǎn)生的，而D-乳酸是由D-LDH產(chǎn)生的。L-LDH是哺乳動(dòng)物中存在的唯一形式的酶；許多碳水化合物發(fā)酵細(xì)菌，包括乳桿菌和雙歧桿菌都具有這兩種形式的酶，并且能夠以不同的比例產(chǎn)生這兩種立體異構(gòu)體。在健康受試者的血液中發(fā)現(xiàn)濃度為5-20mol/L的D-乳酸。先前對(duì)這一發(fā)現(xiàn)的公認(rèn)解釋是，D-乳酸是由胃腸道中的細(xì)菌產(chǎn)生的，被吸收到血液中。然而，這種解釋似乎不足以解釋人類血液中存在的水平。最近，已經(jīng)變得很清楚的是，乳酸是由人類細(xì)胞產(chǎn)生和代謝的，盡管是通過(guò)另一種途徑甲基乙二醛途徑。甲基乙二醛途徑是糖酵解的一個(gè)分支，糖酵解將葡萄糖轉(zhuǎn)化為甲基乙二醛，然后轉(zhuǎn)化為乳酸。在缺乏乳酸脫氫酶的情況下，乳酸被酶D-2-羥基酸脫氫酶代謝成丙酮酸，然后丙酮酸被轉(zhuǎn)移到三羧酸(TCA)循環(huán)中。甲基乙二醛途徑不會(huì)凈生成ATP，甲基乙二醛是一種對(duì)細(xì)胞毒性很大的活性醛，與糖尿病的許多并發(fā)癥有關(guān)，因?yàn)榧?xì)胞過(guò)量攝入葡萄糖是激活甲基乙二醛途徑的最重要過(guò)程。目前測(cè)量血漿和全血乳酸的方法只檢測(cè)L-乳酸異構(gòu)體。然而，在一些公認(rèn)的臨床場(chǎng)景中，D-乳酸的測(cè)量可能很重要。D-乳酸酸中毒(血漿D-乳酸?>?3.0mmoL/L，血液pH?<?7.35)是短腸綜合征的并發(fā)癥之一，繼發(fā)于彌漫性小腸疾病或切除。由此導(dǎo)致的碳水化合物吸收缺陷，導(dǎo)致大腸中碳水化合物發(fā)酵菌的底物遞送增加。D-乳酸和L-乳酸都是由這些細(xì)菌產(chǎn)生并被系統(tǒng)吸收。雖然體內(nèi)的L-LDH可代謝L-乳酸，但人類對(duì)代謝D-乳酸的能力有限，導(dǎo)致代謝性酸中毒。導(dǎo)致酸血癥所需的D-乳酸水平是健康人水平的一百多倍。D-乳酸酸中毒表現(xiàn)為神經(jīng)功能障礙和腦病。由于L-乳酸水平通常是正常的，因此已經(jīng)開(kāi)發(fā)了新的靈敏和特異的方法來(lái)檢測(cè)人血漿中的D-乳酸。這些方法是基于D-LDH催化的反應(yīng)。Uribarri等人的結(jié)論是，許多因素對(duì)人類發(fā)展乳酸酸中毒是必要的:碳水化合物吸收不良，增加了對(duì)結(jié)腸的營(yíng)養(yǎng)輸送，結(jié)腸細(xì)菌菌群產(chǎn)生乳酸，攝入大量碳水化合物，隨著發(fā)酵時(shí)間的延長(zhǎng)結(jié)腸動(dòng)力減弱，以及乳酸代謝受損?？诜﨑-乳酸似乎對(duì)人體無(wú)害。此外，Connolly等人得出結(jié)論，盡管益生菌乳酸菌補(bǔ)充劑在世界各地廣泛使用，但文獻(xiàn)中沒(méi)有數(shù)據(jù)描述任何年齡、任何原因的健康人D-乳酸酸中毒。
Lu等人最近做的一項(xiàng)研究。顯示DKA患者的血漿D-乳酸水平明顯高于健康對(duì)照組或穩(wěn)定的糖尿病患者。似乎D-乳酸濃度增加與DKA患者代謝性酸中毒和高AG的嚴(yán)重程度有關(guān)。有趣的是，DKA組的血漿甲基乙二醛水平也增加了，而L-乳酸水平僅略有增加，這支持了D-乳酸是通過(guò)甲基乙二醛途徑產(chǎn)生的假設(shè)。作者還發(fā)現(xiàn)，治療后增加的D-乳酸濃度大大降低(3.44±1.99vs.0.53±0.35mmol/L，p?<?0.001)，這與血糖、β-羥基丁酸和AG的降低平行。在這些患者中，β-羥丁酸鹽和D-乳酸均對(duì)AG起作用。包括血漿D-乳酸濃度的測(cè)量有助于解釋DKA患者的AG和代謝性酸中毒的嚴(yán)重程度。血漿D-乳酸水平的測(cè)定對(duì)預(yù)測(cè)DKA的嚴(yán)重程度和監(jiān)測(cè)DKA的進(jìn)展或分辨率有潛在的重要預(yù)后意義。
最后，在診斷急性腸系膜(腸)缺血時(shí)使用D-乳酸也引起了一定的關(guān)注。Murray等人證明了D-乳酸水平的升高與急性腸缺血大鼠模型中觀察到的組織損傷之間存在顯著的相關(guān)性。然而，盡管在這種情況下D-乳酸可能比L-乳酸具有更高的特異性，但仍然沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)表明它足夠可靠，可用于診斷急性腸系膜缺血。
結(jié)論
乳酸是中間代謝的重要底物和產(chǎn)物。乳酸在代謝性酸中毒病因中的作用在過(guò)去三十年中一直受到廣泛爭(zhēng)論。乳酸酸中毒有多種病因，可根據(jù)組織缺氧的存在或不存在進(jìn)行分類。高乳酸血癥在危重患者中很常見(jiàn)。乳酸水平升高的存在對(duì)這些患者的預(yù)后有重要影響。因此，一直在推動(dòng)開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證用于測(cè)量全血乳酸水平的POC方法。錯(cuò)誤的“乳酸間隙”的發(fā)現(xiàn)也可能有助于診斷乙二醇中毒，這是由于乙醇酸和乙醛酸的分析干擾，它們具有類似于L-乳酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)。最后，D-乳酸酸中毒，由于D-乳酸(更常測(cè)量的L-乳酸的立體異構(gòu)體)升高，是最近在短腸綜合征患者和DKA患者中描述的發(fā)現(xiàn)。
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